非天然氨基酸（non-natural amino acid, nnAA）有結(jié)構(gòu)多樣的側(cè)鏈基團(tuán)，將其插入到蛋白質(zhì)中可賦予蛋白質(zhì)新的化學(xué)性質(zhì),、結(jié)構(gòu)及功能,。nnAA插入為生物研究、生物治療學(xué)及合成生物學(xué)提供了新的途徑,，在新興領(lǐng)域中應(yīng)用前景廣闊,。
除了在抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）中實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)，nnAA插入在其他產(chǎn)品研發(fā)上還帶來了什么突破,？今天,，讓我們來認(rèn)識一家國外無細(xì)胞公司，了解nnAA插入在新型蛋白疫苗開發(fā)中的應(yīng)用,。
Vaxcyte的肺炎球菌疫苗
Vaxcyte是一家疫苗創(chuàng)新公司,，致力于設(shè)計高保真廣譜疫苗（high-fidelity and broad-spectrum vaccines）。Vaxcyte分拆自美國生物制藥公司Sutro Biopharma,，通過Sutro授權(quán)的無細(xì)胞蛋白質(zhì)合成平臺XpressCF,、XpressCF+，Vaxcyte能夠克服基于細(xì)胞的傳統(tǒng)疫苗開發(fā)方法的局限性,，以研發(fā)既能破壞細(xì)菌復(fù)雜的防御機(jī)制同時保持免疫原性的廣譜疫苗,。2023年1月，Vaxcyte在研的24價肺炎球菌結(jié)合疫苗（PCV）VAX-24獲得了美國FDA授予的突破性療法稱號,?；赩AX-24，Vaxcyte還在開發(fā)針對31種菌株的VAX-31,。近期,，Vaxcyte宣布VAX-31在1/2期試驗(yàn)中顯示出與輝瑞旗下產(chǎn)品Prevnar 20相似的安全性，在六個月的評估期內(nèi),，所有劑量的VAX-31都具有良好的耐受性,。
Vaxcyte的在研產(chǎn)品管線
目前，雖然輝瑞Prevnar占據(jù)肺炎結(jié)合疫苗統(tǒng)治地位,，但Vaxcyte的高價疫苗將贏得更多的市場機(jī)會,，Vaxcyte的目標(biāo)是撬動全球約70億美元的肺炎球菌疫苗市場。截至2024年9月18日,，該公司總市值已超過142億美元,。
PCVX Vaxcyte股走勢
無細(xì)胞表達(dá)位點(diǎn)特異性偶聯(lián)的載體蛋白
在傳統(tǒng)的技術(shù)路線中，高價肺炎疫苗需要更高劑量的載體蛋白,。而載體蛋白有抑制性,，因此價態(tài)的增加不可避免帶來免疫響應(yīng)的減弱,。
Vaxcyte利用Xpress CF+無細(xì)胞蛋白質(zhì)合成平臺，將CRM197載體蛋白中特定的賴氨酸選擇性替換為非天然氨基酸pAMF,，設(shè)計出新的載體蛋白eCRM,。eCRM載體蛋白上的非天然氨基酸 (nnAA)位于主要T細(xì)胞表位區(qū)域之外，從而既能實(shí)現(xiàn)肺炎球菌多糖與nnAA的位點(diǎn)特異性結(jié)合,，又能持續(xù)暴露關(guān)鍵的 T細(xì)胞表位,，Z大化 T 細(xì)胞依賴性免疫反應(yīng)。nnAA的加入可以顯著減少肺炎球菌多糖與載體蛋白的非特異性結(jié)合,，從而降低異質(zhì)性,。
與傳統(tǒng)隨機(jī)偶聯(lián)相比，通過插入nnAA進(jìn)行多糖抗原與載體蛋白的位點(diǎn)特異性結(jié)合增強(qiáng)了蛋白載體的效力,，可以在不影響整體免疫反應(yīng)的情況下使用更少的蛋白質(zhì)載體,，添加更多抗原菌株，設(shè)計更加廣譜的候選疫苗,。
此外,，無細(xì)胞技術(shù)在新型疫苗開發(fā)領(lǐng)域的優(yōu)勢還體現(xiàn)在：無細(xì)胞技術(shù)可以表達(dá)高度復(fù)雜的抗原，擁有設(shè)計和生產(chǎn)難表達(dá)抗原的能力,；無細(xì)胞技術(shù)可以快速應(yīng)對新出現(xiàn)的病原體,。
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