問(wèn)：Aline,，當(dāng)人們想到免疫療法時(shí),，會(huì)想到癌癥，但實(shí)際上,，免疫療法的應(yīng)用要廣泛得多,。除了癌癥，您認(rèn)為它在哪個(gè)領(lǐng)域最有潛力,？

答：在癌癥應(yīng)用中,，我們利用免疫療法來(lái)調(diào)動(dòng)患者自身的免疫細(xì)胞去攻擊癌細(xì)胞，起初,，即一個(gè)世紀(jì)以前,，癌癥免疫療法面臨懷疑，而如今已有不止一種“癌癥疫苗”獲批臨床使用,，由此可見(jiàn),，這是一項(xiàng)驚人的成就。

盡管如此,，但大多數(shù)獲批的免疫療法都試圖反其道而行之,，即阻礙患者的細(xì)胞遭受攻擊。某些情況下,，免疫細(xì)胞會(huì)攻擊它們不該攻擊的對(duì)象,。在這方面，免疫療法最常見(jiàn)的應(yīng)用是減緩多發(fā)性硬化癥和I型糖尿病等自身免疫疾病的病程發(fā)展,。

還有一些情況下,，免疫細(xì)胞會(huì)反應(yīng)過(guò)度。例如,，我們使用抗炎癥藥物和免疫抑制劑來(lái)緩解和抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴,，因?yàn)榧?xì)胞因子風(fēng)暴是導(dǎo)致新冠肺炎等感染以及脊髓損傷等創(chuàng)傷的諸多嚴(yán)重并發(fā)癥的原因。

有時(shí),，我們想欺騙免疫細(xì)胞,，使其忽略或最好是接受某種有益的療法——例如，最常見(jiàn)的是,，使用免疫抑制劑來(lái)促進(jìn)細(xì)胞和器官移植,。此外，還需要提到的是,，人體對(duì)一些長(zhǎng)期治療藥物的耐藥性也可能存在免疫成分,，許多研究試圖對(duì)這些藥物加以設(shè)計(jì),，使其躲過(guò)免疫細(xì)胞的偵測(cè)。

問(wèn)：盡管免疫療法已存在了一個(gè)多世紀(jì),，但在過(guò)去的幾年,，該療法經(jīng)歷了巨大的發(fā)展。您能否列舉其中一些里程碑事件,？

答：如果將綠茶等具有天然抗炎和免疫細(xì)胞修飾特性的草藥療法考慮在內(nèi),，可以說(shuō)免疫療法已存在數(shù)千年了。19世紀(jì)初開(kāi)始,，我們?cè)诜蛛x和鑒定這些草藥的活性成分方面取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展,，從而研發(fā)出第一代現(xiàn)代免疫調(diào)節(jié)藥物。不久之后,，現(xiàn)代制藥公司開(kāi)始出現(xiàn),，它們開(kāi)發(fā)了多種以化學(xué)方式修飾天然化合物的方法，用以提高這些化合物的效力并減少其副作用,，其中最值得一提的是1897年的阿司匹林,。此外，大約在同一時(shí)期（1891年）,，還首次出現(xiàn)了一種使用滅活細(xì)菌來(lái)刺激免疫細(xì)胞攻擊腫瘤的癌癥疫苗,。之后出現(xiàn)的一系列藥物和療法在作用模式上更具特異性，但必須提到的是,，下一個(gè)重大里程碑是20世紀(jì)60年代開(kāi)發(fā)出的用于減緩移植排斥反應(yīng)的免疫抑制藥物,。隨后幾年，發(fā)現(xiàn)其中許多藥物對(duì)自身免疫性疾病患者也是有效的,。為此，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）于1986年批準(zhǔn)首個(gè)單克隆抗體藥物Orthoclone OKT3上市,。此外,，盡管細(xì)胞療法很早即獲得嘗試，并在許多疾病的臨床前模型中取得成功,，但直至近期才被批準(zhǔn)用于臨床應(yīng)用,。例如，十多年前,，Sipuleucel-T獲批用于對(duì)患者自身的免疫細(xì)胞進(jìn)行修飾,，以攻擊癌細(xì)胞。此外,，同樣具有里程碑意義的是,，2017年，首次出現(xiàn)的兩種工程免疫細(xì)胞（CAR-T）療法獲得癌癥治療應(yīng)用批準(zhǔn),。

問(wèn)：影像學(xué)在免疫治療中的作用有哪些,？

答：在臨床上,，影像學(xué)在免疫治療中的應(yīng)用主要包括檢查疾病是否惡化，例如,，檢查多發(fā)性硬化患者是否出現(xiàn)新的病變,，或者癌癥患者是否發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移。這是因?yàn)?，現(xiàn)有的成像方法對(duì)導(dǎo)致這些疾病的分子和細(xì)胞極不敏感,。某些情況下，我們需要使用金屬試劑對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行“標(biāo)記”,，以追蹤這些細(xì)胞,。通過(guò)這種方法，我們可發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞如何在全身移動(dòng),，如何獲得相應(yīng)線(xiàn)索以獲知是否需要進(jìn)行攻擊,。盡管如此，我們并不能通過(guò)這種方法來(lái)發(fā)現(xiàn)這些線(xiàn)索是什么,，以及免疫細(xì)胞如何根據(jù)這些線(xiàn)索作出反應(yīng)（或作出哪些反應(yīng)）,。

目前，我們可使用靶向成像探頭,，通過(guò)更具特異性的標(biāo)志物來(lái)監(jiān)測(cè)免疫細(xì)胞的反應(yīng),。這些探頭已用于監(jiān)測(cè)與炎癥和免疫細(xì)胞激活/失活相關(guān)的生物學(xué)過(guò)程，例如,，從葡萄糖代謝,，到外周型苯二氮卓受體表達(dá)——相應(yīng)探頭FDG（氟脫氧葡萄糖）和TSPO（易位蛋白）可以說(shuō)是目前臨床試驗(yàn)中用于監(jiān)測(cè)癌癥免疫治療和炎癥疾病進(jìn)展的最受歡迎的分子成像生物標(biāo)志物。

問(wèn)：影像學(xué)在免疫治療研究中又有哪些作用呢,？

答：對(duì)于臨床前研究,，我們開(kāi)發(fā)了多項(xiàng)成像技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)治療過(guò)程本身——無(wú)論是小分子藥物治療還是細(xì)胞治療。我們使用這些技術(shù)來(lái)了解藥物走向是否是我們希望的方向,，即針對(duì)患病組織或免疫細(xì)胞,，而非針對(duì)其他可能發(fā)生副作用的器官和組織。我們還成功地證明了,，與候選療法靶向相同分子的成像探頭可成為預(yù)測(cè)這些療法是否有益并衡量其治療效果的有力工具,。其中大部分新進(jìn)展圍繞于正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)，這是一種用于檢測(cè)相應(yīng)探頭或療法相關(guān)輻射的成像技術(shù),。然而,，還有越來(lái)越多的探頭正在開(kāi)發(fā)中或者被轉(zhuǎn)用于核磁共振成像技術(shù)，這將有助于我們極大地?cái)U(kuò)展這些成像生物標(biāo)志物未來(lái)在患者群體的可及性,。

問(wèn)：您的研究對(duì)象不僅包括免疫療法,，還包括生物標(biāo)志物。在此背景下，兩者為何如此重要,？

答：我對(duì)成像生物標(biāo)志物的探索源于我在開(kāi)發(fā)療法方面的研究,。在研究生學(xué)習(xí)期間，我努力尋找特定的成像生物標(biāo)志物,，以便根據(jù)這些生物標(biāo)志物,，評(píng)估我所開(kāi)發(fā)的免疫療法在患者身上如何發(fā)揮作用/發(fā)揮多大的作用。在臨床前研究中,，有許多工具可幫助科學(xué)家更好地了解疾病及其治療方法,，但這些工具并不能用于患者。這一局限導(dǎo)致我們無(wú)法快速完成候選療法的轉(zhuǎn)化以及從多個(gè)獲批療法中進(jìn)行選擇,。如果有足夠的時(shí)間,，我們就能夠確認(rèn)某種療法是否對(duì)患者有效。然而,，對(duì)于那些能夠從免疫治療中獲益的癌癥患者,、自身免疫性疾病患者或移植患者來(lái)說(shuō)，時(shí)間非常緊迫,。在我們目前所需的決策時(shí)間內(nèi),，他們的生活質(zhì)量可能會(huì)發(fā)生巨大變化，到那時(shí),，他們可能沒(méi)有條件去接受本應(yīng)有效的替代或組合治療,。除此之外，我們很難查明特定療法不起作用的原因,。我相信,，成像技術(shù)所提供的信息將幫助我們簡(jiǎn)化醫(yī)療決策、找到將讓患者獲益的療法,，并更快地確定特定療法是否無(wú)效,。

受訪(fǎng)人簡(jiǎn)介：

Aline Thomas博士目前是約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院（馬里蘭州巴爾的摩）放射科的助理教授。在此之前,，她在麻省理工學(xué)院（馬薩諸塞州劍橋）獲得生物和化學(xué)工程兩個(gè)學(xué)士學(xué)位,，并在西北大學(xué)（伊利諾伊州埃文斯頓）獲得生物醫(yī)學(xué)工程專(zhuān)業(yè)（主修聚合物基生物材料）博士學(xué)位。此外,，她還在佐治亞理工學(xué)院（佐治亞州亞特蘭大）接受了免疫工程博士后培訓(xùn)，并在約翰·霍普金斯大學(xué)接受了分子MRI博士后培訓(xùn),。她的研究項(xiàng)目結(jié)合采用生物材料,、計(jì)算方法和分子成像技術(shù)來(lái)開(kāi)發(fā)新的免疫療法以及用于評(píng)估這些免疫療法的可轉(zhuǎn)化成像生物標(biāo)志物。