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布魯克磁共振事業(yè)部

利用正電子發(fā)射斷層和計算機斷層成像(PET/CT)輔助臨床前腫瘤研究

時間:2022-8-15 閱讀:518
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作者:Todd Sasser,,Bruker Biospin美國應(yīng)用主管、高級NMI應(yīng)用專家

 

正電子發(fā)射斷層掃描(PET)是一種流行的核素成像技術(shù),,用于獲取有關(guān)特定分子生物標志物的信息,。通常會將它與其它成像技術(shù)相結(jié)合,如磁共振成像(MRI)和計算機斷層掃描(CT),,以納入解剖學(xué)信息,。PET提供功能成像,顯示生物分子活性在生物體組織中的空間分布,,因此在臨床前研究中特別有助于對候選藥物的評估,。

PET利用放射性示蹤劑(與放射性同位素結(jié)合的分子)產(chǎn)生受試對象的三維(3D)圖像,,這些示蹤劑通常通過靜脈注射(iv)。載體分子可以與體內(nèi)的特定蛋白質(zhì),、受體和生物分子途徑相互作用或結(jié)合,,以量化特定的生物活性。放射性同位素,,通常是氟-1818F)或碳-1111C),,產(chǎn)生與周圍電子相互作用的正電子,導(dǎo)致兩個粒子的湮滅和兩個光子(伽馬射線)的釋放,。這些光子以相反的方向發(fā)射(~180°)并被PET掃描儀中的探測器接收,,從而繪制出放射性核素在體內(nèi)的分布。

在臨床前藥物研究中,,研究人員利用PET成像的非侵入性,、靈敏性和定量特性來提高對身體疾病和藥物活性的認識。成功的藥物開發(fā)有賴于對新藥物的動態(tài)生物學(xué)過程,、基因表達,、酶和蛋白質(zhì)活性、疾病進程和治療,、生物分布以及藥代動力學(xué)/藥效學(xué)信息的認識能力,。PET/CT多模成像法提供了一種手段,可以繪制藥物隨時間在全身中的運動路徑,,從而監(jiān)測療效并確定其臨床應(yīng)用的適宜性,。

 

臨床前腫瘤研究

候選藥物的療效評估

 

 

PET/CT已被用于臨床前腫瘤研究中,以研究潛在新療法的療效,。例如,,一項研究使用小動物的PET/CT成像來證實法舒地爾(一種獲準用于腦血管出血的藥物)在抑制胃癌(GC)腫瘤生長方面的臨床前療效1。對雌性轉(zhuǎn)基因小鼠注射葡萄糖類似物示蹤劑18F-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG),,每周4次,,持續(xù)4周。小鼠被停食3小時,,然后麻醉,,靜脈注射18F-FDG以進行PET/CT成像。為了獲得最佳的示蹤劑分布,,使小鼠保持麻醉狀態(tài)60分鐘,,置于紅色暖光燈下,并使用小動物PET/CT/SPECT系統(tǒng)(BrukerAlbira II)進行成像,。治療組和對照組小鼠的PET/CT圖像疊加(圖1)顯示胃腫瘤位于心臟下方,、兩腎之間。與未接受治療的對照組動物相比,,對3D腫瘤體積的定量計算表明,,法舒地爾降低了18F-FDG的攝取和信號強度(圖1),。研究結(jié)果表明,法舒地爾是治療GC的一種可行的新方法,。

 

1:法舒地爾對患胃癌的轉(zhuǎn)基因小鼠的臨床前療效(CEA424-SV40 Tag),。3D PET/CT原位檢測小鼠胃腫瘤。法舒地爾治療組(4周)與對照組小鼠的18F-FDG攝取信號呈分級色碼顯示,,標準攝取值(SUVbw)范圍介于0.5 - 10之間,。(Tu=腫瘤,bl=囊狀物),。箭頭所示為兩腎之間,、心臟下方的胃癌。根據(jù)參考文獻復(fù)制[1],,符合知識共享許可 4.0

 https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/,。

(圖注:

Control對照組

Therapy治療組

heart心臟

kidney腎臟)

 

免疫PET與個性化藥物

另一項臨床前腫瘤學(xué)研究用micro PET/CT觀察腫瘤模型中成像受體表達,特別是有關(guān)三陰性乳腺癌(TNBC)治療2,。TNBC的異質(zhì)性和可治療靶點的缺乏使治療頗具挑戰(zhàn)性,,因此對新的TNBC分子靶點的臨床需求尚未得到滿足。文獻表明,,AXL作為受體酪氨酸激酶TAM亞族的一員,,在TNBC和其它癌癥中發(fā)揮一定作用,并可以作為一種潛在的治療靶點加以研究,。

采用micro PET/CTAlbira micro PET/SPECT/CT,,Bruker BioSpin),通過17-烯丙基胺基-17-去甲氧基凝膠達那霉素(17-AAG——一種有效的熱休克蛋白90HSP90)抑制劑,,對AXL及其下調(diào)的表達進行成像和定量,。這個過程可以通過銅-64標記的抗人類AXL抗體(64Cu-anti-hAXL)作為放射性探針,為AXL靶向分子療法的療效提供了依據(jù)(圖2),。通過64Cu的短半衰期(~13小時)和β+  β 發(fā)射,,PET成像和放射性核素治療都成為了可能,這使其成為抗體和納米顆粒標記的理想PET放射性核素,。

活體成像實驗顯示,,64Cu-anti-hAXL比非特異性64Cu-IgG具有更高的腫瘤吸收和積聚,,表明64Cu-anti-hAXL與表達有AXL的腫瘤細胞的特異性結(jié)合,。以64Cu-anti-hAXL為成像探針,研究人員證實,,在TNBC中使用micro PET/CT進行的AXL表達無創(chuàng)性評估可用于預(yù)測針對AXL的治療的耐藥性和反應(yīng),。這些結(jié)果可在今后用于開發(fā)診療一體化藥物,從而在對腫瘤的特定分子靶點進行治療前進行特定的診斷測試,。

 

 

2,、64Cu-anti-hAXL靜脈注射24小時后小鼠體內(nèi)MDA-MB-231腫瘤異種移植物的micro PET/CT圖像,。治療組每日注射17-AAG,并顯示出64Cu-anti-hAXL的腫瘤攝取量低于對照組,。

根據(jù)參考文獻復(fù)制[2],,符合知識共享許可 4.0

https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

 

由于其在骨、肺應(yīng)用中的易用性,、高通量和高分辨率,,PETCT結(jié)合成像已成為腫瘤學(xué)研究中一個有價值的工具。這些研究將PET/CT置于癌癥治療發(fā)展和腫瘤生物學(xué)研究的前沿,,以治療高死亡率的癌癥,,如胃癌和三陰性乳腺癌。

未來發(fā)展

PET,、MRICT成像的發(fā)展,,以及用新型放射性藥物正在進行的活體成像的研究,使得針對各種疾病的新型潛在療法進行無創(chuàng)評估成為可能,。本文的研究強調(diào)了PET/CT成像在確定藥物作用機制,、監(jiān)測生物標志物以評估藥物療效方面的潛力。

通過PET/CT成像進行的生理學(xué),、藥理學(xué)和生物化學(xué)測量正在推動臨床前研究中的藥物開發(fā),。利用先進儀器進行核素分子成像的能力,制藥研究人員可以通過臨床前研究來開發(fā)潛在藥物,,并確保未來療法的發(fā)展,。

參考文獻

1. Hinsenkamp I, Schulz S, Roscher M, Suhr A, Meyer B, Munteanu B, Fuchser J, Schoenberg SO, Ebert MPA, Wängler B, Hopf C and Burgermeister E (2016) Inhibition of Rho-Associated Kinase 1/2 Attenuates Tumor Gorwth in Murine Gastric Cancer, Neoplasia, 18;500-511.

2. Wang W, Zhao J, Wen X, Lin CC, Li J, Huang Q, Yu Y, Lin S and Li C (2017) MicroPET/CT Imaging of AXL Downregulation by HSP90 Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer, Contrast Media & Molecular Imaging, vol. 2017, Article ID 1686525, 11 pages.

 

 

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