多巴胺的功能與代謝途徑

時(shí)間：2022/11/10閱讀：2452

多巴胺是大腦中含量最.豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì),。多巴胺作為神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能,。多巴胺系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙涉及帕金森病,，精神分裂癥，Tourette綜合癥,，注意力缺陷多動(dòng)綜合癥和垂體腫瘤的發(fā)生等,。

多巴胺是一種神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，用來(lái)幫助細(xì)胞傳送脈沖的化學(xué)物質(zhì),。這種腦內(nèi)分泌物和人的情/欲,、感覺(jué)有關(guān),，它傳遞興奮及開(kāi)心的信息。另外,，多巴胺也與各種上癮行為有關(guān),。阿爾維德·卡爾森（Arvid Carlsson）確定多巴胺為腦內(nèi)信息傳遞者的角色，使他贏得了2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),。

功能

運(yùn)動(dòng)

多巴胺對(duì)運(yùn)動(dòng)控制起重要作用,帕金森病是由于多巴胺能神經(jīng)元變性弓|起嚴(yán)重的多巴胺減少所致,。多巴胺拮抗劑和激動(dòng)劑應(yīng)用的研究表明了多巴胺受體在運(yùn)動(dòng)

同時(shí)刺激D1受體可使D2受體激動(dòng)劑產(chǎn)生最大的運(yùn)動(dòng)刺激。對(duì)多巴胺受體( D1-4 )基因突變鼠的行為分析可提供每一種運(yùn)動(dòng)亞型,。與藥理學(xué)研究結(jié)果相

反, D1-R突變鼠的運(yùn)動(dòng)功能和野生型鼠相比未受影響,說(shuō)明了在調(diào)控自主運(yùn)動(dòng)過(guò)程中不同多巴胺受體之間相互作用的復(fù)雜性,。D2-R敲除鼠出現(xiàn)明顯的運(yùn)動(dòng)功

能受損,如運(yùn)動(dòng)減少,不協(xié)調(diào)或后退不能。D3-R突變鼠出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)過(guò)度的運(yùn)動(dòng)亞型,與應(yīng)用藥理學(xué)方法給予D3-R激動(dòng)劑或拮抗劑的結(jié)果一致,。D4-R突變鼠的運(yùn)

動(dòng)功能也受到影響,。

學(xué)習(xí)記憶

普遍認(rèn)為中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)和中腦皮層多巴胺系統(tǒng)在學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮作用。有報(bào)道,，猴A10區(qū)多巴胺能神經(jīng)元涉及學(xué)習(xí)認(rèn)知行為中基本注意力和動(dòng)機(jī)過(guò)程中的沖動(dòng)活動(dòng)的短暫變化,。

D1和D2受體可調(diào)節(jié)多巴胺在學(xué)習(xí)記憶中的作用。許多實(shí)驗(yàn)表明多巴胺通過(guò)D1-R調(diào)控前額葉皮層（PFC）神經(jīng)元的活動(dòng)和工作記憶過(guò)程,。D2和D3-R基因缺陷鼠和野生鼠相比,，出現(xiàn)延遲交替作業(yè)有關(guān)空間記憶缺陷，預(yù)先給予METH（metaphetamine）處理的突變鼠的空間學(xué)習(xí)能力未受損,，說(shuō)明D2-R調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶機(jī)制是通過(guò)D1-R介導(dǎo)的,。研究發(fā)現(xiàn)，健康志愿者口服D2-R激動(dòng)劑溴隱亭,，可提高空間學(xué)習(xí)記憶的能力,；而口服D2-R拮抗劑，可出現(xiàn)空間識(shí)別能力損害,，且呈劑量依賴性下降,。

腦老化

隨著年齡的增長(zhǎng)，認(rèn)知功能將隨之下降這一事實(shí),，在人類和靈長(zhǎng)類中都得到了很好的證明,。近年來(lái)有研究提供了直接的證據(jù)，證明了多巴胺功能下降,，認(rèn)知功能下降和腦老化的明顯相關(guān)性,，對(duì)同年齡的志愿者進(jìn)行對(duì)比性研究，其結(jié)果表明,，多巴胺水平與認(rèn)知功能呈正相關(guān),，與年齡呈負(fù)相關(guān)。

長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)

長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）為目前神經(jīng)科學(xué)家所認(rèn)同的學(xué)習(xí)記憶的細(xì)胞模式。在自由活動(dòng)的大鼠海馬齒狀回顆粒細(xì)胞層植入慢性記錄電極,，在中前通路植入刺激電極,，同側(cè)腦室植入套管給藥，發(fā)現(xiàn)預(yù)先給予D2樣受體阻滯劑remoxipride可抑制海馬弱的LTP（＜4 h）,，說(shuō)明D2樣受體通過(guò)調(diào)控體內(nèi)海馬LTP和去極化涉及學(xué)習(xí)記憶的相關(guān)過(guò)程,。對(duì)培養(yǎng)的皮層紋狀體細(xì)胞腦片進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)記錄研究，發(fā)現(xiàn)用內(nèi)源性多巴胺或外源性多巴胺激動(dòng)劑激活多巴胺D1/D5受體對(duì)皮層紋狀體通路的LTP的誘導(dǎo)是必需的,。

代謝途涇

合成和儲(chǔ)存

酪氨酸由飲食蛋白提供,或由苯丙氨酸經(jīng)肝臟苯丙氨酸羥化酶轉(zhuǎn)換而成,經(jīng)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體入腦,多巴胺神經(jīng)元,經(jīng)胞漿酪氨酸羥化酶轉(zhuǎn)換成二氫苯丙氨酸(左

釋放

當(dāng)動(dòng)作電位到達(dá)時(shí),，膜蛋白構(gòu)造改變，允許Ca2+流入,，囊泡與神經(jīng)末梢或樹(shù)突融合,，通過(guò)胞吐作用將多巴胺釋入突觸間隙。有兩種釋放方式：一種是間斷性釋放,，即動(dòng)作電位到達(dá)時(shí)一過(guò)性釋放多巴胺,，然后快速回收入神經(jīng)元；一種是持續(xù)性釋放,，即低水平持續(xù)釋放多巴胺,，此時(shí)的多巴胺水平不足以激動(dòng)突觸后膜多巴胺受體，只能激動(dòng)突觸前膜多巴胺自身受體,，抑制間斷性釋放,。

回收和代謝

神經(jīng)末梢經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)體或膜內(nèi)外濃度差，將多巴胺回收入神經(jīng)末梢,，以供再利用,。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和非多巴胺神經(jīng)元一定程度上也回收和代謝多巴胺，代謝酶包括單胺氧化酶,、兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移化酶和醛脫氫酶,。

中科院上海生命科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)所發(fā)現(xiàn)一種小G蛋白的調(diào)節(jié)因子Vav2能夠通過(guò)調(diào)節(jié)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體在質(zhì)膜的分布，從而顯著改變多巴胺“回收泵"系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)效率,。如果將Vav2基因敲除,，“回收泵"功能異常提升，就會(huì)使大腦伏隔核多巴胺的含量明顯升高,。為了尋找控制多巴胺“回收泵"的“開(kāi)關(guān)",，研究人員利用分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)手段篩選到膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子GDNF的受體Ret。研究結(jié)果顯示,，GDNF和Ret可作為撥動(dòng)和調(diào)節(jié)多巴胺“回收泵"的“開(kāi)關(guān)"而起作用。當(dāng)這套“開(kāi)關(guān)"失靈（如Ret基因敲除）的時(shí)候,，動(dòng)物呈現(xiàn)類似于Vav2基因敲除小鼠的表現(xiàn),。過(guò)去一般認(rèn)為，GDNF及其受體Ret主要是掌管多巴胺能神經(jīng)元的存活,，因此,，他們的這一發(fā)現(xiàn)拓展了人們對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 GDNF作用的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí),。

多巴胺受體

能結(jié)合SCH23390的稱為多巴胺D1受體， D1受體與興奮性核苷酸結(jié)合蛋白復(fù)合物相互作用,，激活腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng),；能高親和性結(jié)合丁酰苯類藥物（螺哌隆和氟哌.啶醇）的稱為D2受體，D2受體與抑制性核苷酸結(jié)合蛋白復(fù)合物相互作用,，抑制腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng),。重組DNA技術(shù)將這兩種受體再分，多巴胺D1樣受體再分為D1和D5受體,，多巴胺D2樣受體再分為D2,、D3和D4受體。

通路

多巴胺神經(jīng)元位于中腦與間腦交接處,，有3條通路,。第一條是黑質(zhì)-紋狀體通路，第二條是中腦-邊緣通路,，第三條是中腦-皮質(zhì)通路,。

（1）黑質(zhì)-紋狀體通路

黑質(zhì)-紋狀體通路起自黑質(zhì)致密帶，投射至尾核-殼核,，該通路激活能增加運(yùn)動(dòng),，動(dòng)物黑質(zhì)損害能引起運(yùn)動(dòng)遲緩和反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)?？咕癫∷幾钄喽喟桶稤2受體,，表現(xiàn)為錐體外系反應(yīng)。

（2）中腦-邊緣通路

該通路起自腹側(cè)被蓋區(qū)外側(cè)神經(jīng)元,，多數(shù)投射到伏膈核和嗅結(jié)節(jié),，少數(shù)投射到中膈、杏仁核和海馬,，激動(dòng)時(shí)引起愉快體驗(yàn),，抑制則引起心緒不良。當(dāng)睪酮升高時(shí),，增加 γ-氨基丁酸（GABA）回收,，多巴胺突觸前膜上的GABAA受體激動(dòng)不足，導(dǎo)致多巴胺脫抑制性釋放,，男,、女性喚醒和性享受增加。

（3）中腦-皮質(zhì)通路

該通路起自腹側(cè)被蓋區(qū)內(nèi)側(cè)神經(jīng)元,，投射至前額內(nèi)側(cè),、鼻周皮質(zhì)。當(dāng)機(jī)體暴露有意義的新刺激時(shí)，中腦腹側(cè)被蓋區(qū)釋放多巴胺,，引起警覺(jué),，當(dāng)反復(fù)暴露該刺激時(shí)，機(jī)體熟悉后,，就不再釋放多巴胺,。激動(dòng)額葉皮質(zhì)與紋狀體復(fù)合物環(huán)路時(shí)，反映了興趣或厭惡的強(qiáng)度,，即精神動(dòng)力,。多巴胺增強(qiáng)這種精神動(dòng)力，多巴胺阻斷劑則削弱這種精神動(dòng)力,，表現(xiàn)為情感淡漠和意志缺乏,，稱為繼發(fā)性陰性癥狀。

額葉皮質(zhì)多巴胺升高時(shí),，激動(dòng)D1受體能改善注意,、目標(biāo)指向行為、犒賞和學(xué)習(xí),。苯.丙胺阻斷多巴胺回收,，從而激動(dòng)D1受體，改善認(rèn)知功能,；典型抗精神病藥阻斷D1受體,，損害認(rèn)知功能；不典型抗精神病藥阻斷多巴胺神經(jīng)纖維突觸前膜上的5-HT2A受體,，引起多巴胺脫抑制性釋放,，改善認(rèn)知功能。

（4）中腦-邊緣-皮質(zhì)多巴胺通路

盡管描述中腦-邊緣通路的多巴胺神經(jīng)元在腹側(cè)被蓋區(qū)外側(cè),，中腦-皮質(zhì)通路的多巴胺神經(jīng)元在腹側(cè)被蓋區(qū)內(nèi)側(cè),，但兩者還是有相當(dāng)大的重疊，故有時(shí)統(tǒng)稱中腦-邊緣-皮質(zhì)多巴胺通路,，其激活能增加精神動(dòng)力,。隨著年齡的增加，多巴胺受體減少,，這可能解釋老人的動(dòng)力和快感不如青少年強(qiáng),。

（5）反饋通路：紋狀體-黑質(zhì)神經(jīng)元和中腦局部環(huán)路

神經(jīng)元釋放GABA，激動(dòng)GABAA和GABAB受體,，抑制多巴胺神經(jīng)元,。苯二氮類藥物激活GABAA受體，通過(guò)抑制多巴胺神經(jīng)元而惡化抗精神病藥的錐體外系反應(yīng),，另一方面,，通過(guò)肌肉松弛效應(yīng)而改善錐體外系反應(yīng),，如此一反一正,，故苯二氮類藥物未推薦為治療錐體外系反應(yīng),。