“2022世界癌癥日”系列文章—第3篇 。
今天邀請到的是百暨基因臨床生產(chǎn)部總監(jiān)丁雯女士,，請她聊聊CAR-T的當下和未來,。
癌癥和惡性腫瘤已成為嚴重威脅人類健康的主要公共問題之一，針對其治療的藥物研發(fā)一直處于生物醫(yī)藥創(chuàng)新藥物研發(fā)的核心,。
隨著腫瘤發(fā)病率和死亡率逐年攀升,，市場對于創(chuàng)新型抗腫瘤藥物需求不斷上漲。近年來,，諸如CAR-T,、TCR-T技術(shù)的發(fā)展已邁入高速階段，相關(guān)的癌癥創(chuàng)新藥被認為是未來發(fā)展的風口,。其中,，CAR-T 療法作為其中一種新型的生物藥產(chǎn)品，在癌癥尤其是血液腫瘤領(lǐng)域療效出色,。 去年,，一條CAR-T治愈癌癥的案例轟動全國——上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院副院長趙維蒞及其團隊為陳女士開展了細胞治療，將體外改造后的CAR-T細胞回輸回陳女士體內(nèi),。之后,，陳女士在PET-CT檢查下，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)癌細胞被全部消滅,，癥狀*得到了緩解,。(1)陳女士是shou位接受了NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）已獲批的CAR-T治療后被評估癥狀*緩解的患者，她為其他即將接受治療或是還在觀望期的患者帶來了期望,。 截止目前（2022年1月發(fā)稿前）,，該療法在中國市場已經(jīng)惠及超100位患者。
然而,，CAR-T制造流程復雜,、生產(chǎn)周期較長,，以及尚不成熟的標準化監(jiān)管，同時受制于臨床副作用及有效性,，目前仍然是一種高度個性化的療法，成熟化批量生產(chǎn)難度較大,。日前,，廣州百暨基因科技有限公司（下稱“百暨”）臨床生產(chǎn)部總監(jiān)丁雯以該企業(yè)為例，為我們詮釋了CAR-T藥物研發(fā)的現(xiàn)狀和未來,。 百暨作為*的臨床階段細胞治療研發(fā)制造企業(yè),，專注于開發(fā)新一代嵌合抗原受體修飾的T細胞（CAR-T），用以治療惡性腫瘤,，包括白血病,、淋巴瘤等造血系統(tǒng)腫瘤以及多種實體瘤，這些疾病在中國和發(fā)達國家都是導致死亡或疾病致殘的主要原因,。
越來越成熟的CAR-T
CAR-T療法（全稱為“嵌合抗原受體T細胞免疫療法”）是一種針對癌癥細胞的免疫療法,。與傳統(tǒng)的癌癥治療藥物不同，CAR-T 細胞療法主要是利用 T 細胞啟動人體自然宿主防御機制,。 T淋巴細胞是人體內(nèi)一群具有免疫功能的細胞,，作為護衛(wèi)人體健康的“機動部隊”，其通過一系列的免疫反應能夠有效抑制乃至消滅腫瘤,。但是腫瘤細胞自身具有其*性能,，導致T淋巴細胞不能夠保證其*被殺死，進而使得其在人體內(nèi)表現(xiàn)為腫瘤的擴散或者復發(fā),。借助于基因工程技術(shù)的zhuo越發(fā)展,，科研人員對離體T淋巴細胞進行激活和改造，使其具備找尋腫瘤的定向巡航系統(tǒng)CAR（腫瘤嵌合抗原受體）,，升級為CAR-T細胞,，可以更加有效地的識別和消滅腫瘤細胞，將其回輸?shù)交颊唧w內(nèi),，進而達到*治愈惡性腫瘤的目的,。
自2017年FDA批復shou款CAR-T產(chǎn)品上市，截至目前,，已經(jīng)有6款針對CD19和1款針對BCMA靶點的CAR-T產(chǎn)品獲批上市,，并且在多個國家和地區(qū)已經(jīng)商業(yè)化使用，其中也包括今年國內(nèi)的兩款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品,。根據(jù)Frost & Sullivan報告,，2021年中國CAR-T市場開始增長，2025年市場預計將增長到11.5億美元,。同時,，預計到2025年,，中國醫(yī)藥市場規(guī)模將達到3.315億美元，在全球*比重也將上升到19.4%,，同期的中國復合年均增長率為9.6%,，將超過美國醫(yī)藥市場復合年均增長率（5.2%）。
百暨的成績
丁雯介紹,，百暨堅持創(chuàng)新,，主要聚焦于急性髓性白血病（AML）疾病領(lǐng)域及更低成本的通用型細胞產(chǎn)品的藥物研發(fā),。 2021年,，百暨在ASCO（American Society of Clinical Oncology，美國臨床腫瘤學會）披露了百暨研發(fā)的針對CLL1靶點的BG-1805 CAR-T的臨床數(shù)據(jù),。初步結(jié)果顯示,，11例AML患者總體有效率（ORR）可以達到82%，*緩解率（CR）達到73%,。在安全性上,，患者僅有1-2級CRS（細胞因子釋放綜合征，是CAR-T療法的一個常見急性副作用）,，沒有明顯的神經(jīng)毒性綜合癥（ICANS）,，為復發(fā)難治的AML患者帶來了新的治療希望。
此外,，多項自主創(chuàng)新產(chǎn)品進入臨床試驗,。其中基于γδT的通用型細胞治療產(chǎn)品解決了擴增和感染的難題，在動物實驗中與自體CD19 CAR-T療效相當,。在實體瘤方面,，公司針對皮膚腫瘤和消化道腫瘤的CAR-T產(chǎn)品正在開展IIT研究。 丁雯認為,，只有潛心專注CAR-T細胞治療領(lǐng)域,，不斷進行技術(shù)創(chuàng)新和工藝優(yōu)化，才能將產(chǎn)品做好,。只有療效優(yōu)異和工藝可靠的CAR-T細胞產(chǎn)品才能真正為病人謀福祉,。
越過山丘
丁雯介紹到，新興的細胞基因療法在作為藥物申報時,，面臨的一大難點就是CMC（化學,、生產(chǎn)和控制，Chemistry, Manufacturing and Control）和cGMP（動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范,， Current Good Manufacture Practices）,，制造商如何選擇和控制關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes，CQA），確保生產(chǎn)過程能始終如一地生產(chǎn)出可接受質(zhì)量的產(chǎn)品,，是監(jiān)管部門關(guān)心的重點,。除此以外，在使用這些產(chǎn)品對患者進行治療之前,，應對產(chǎn)品質(zhì)量進行嚴格控制,，以確保其療效。
為了評估細胞治療產(chǎn)品的效力,，業(yè)界已經(jīng)開發(fā)了各種體外評估方法,，如基于熒光素酶的luciferase，基于乳酸脫氫酶的LDH,，以及細胞因子檢測和流式細胞術(shù)。然而,，藥品制造企業(yè)需要開發(fā)更可靠的產(chǎn)品質(zhì)量檢測方法,，來縮短產(chǎn)品放行時間，包括確保產(chǎn)品特性,、安全性或效力的方法,。
目前評估產(chǎn)品效力的方法需要對細胞進行標記，是勞動密集型的,，并且僅提供有關(guān)產(chǎn)品在某個選定時間點的細胞毒性作用的信息,。
丁雯表示：
“百暨借助的是安捷倫xCELLigence RTCA實時無標記檢測平臺，用于實時放行檢測 (RTRT,，Real Time Release Testing),。它無需對細胞做任何標記，可對細胞進行全程自動檢測,，大幅縮減人員的操作步驟,，且確保實驗數(shù)據(jù)的客觀準確和完整性。這套方案可以更準確地評估產(chǎn)品的生物學特性,、療效或效價,，特別是可以在幾個小時乃至數(shù)十天內(nèi)實時連續(xù)檢測細胞的動力學變化。”百暨基因GMP細胞生產(chǎn)車間使用安捷倫xCELLigence 檢測平臺,，用于實時放行檢測 xCELLigence RTCA技術(shù)能夠以更高重復性,、更高靈敏度和較低CV對細胞治療產(chǎn)品的效價進行實時、無標記,、長時程連續(xù)性檢測評估,，從而促進細胞治療產(chǎn)品的開發(fā)，以更快的速度推進該領(lǐng)域的發(fā)展,。相比前文提到的基于熒光素酶的luciferase,，基于乳酸脫氫酶的LDH，以及細胞因子檢測和流式細胞術(shù),，RTCA結(jié)果更直觀,，實驗操作與分析更簡便,，節(jié)省人力物力。
期待多方合作
對于百暨而言,，雖然取得了不小的突破,，然而醫(yī)療技術(shù)一日千里，后續(xù)研發(fā)要不斷更新演進,。 丁雯表示,，CAR-T實際上是個體化治療的方案，利用體內(nèi)T細胞的原始功能,，通過靶向定點殺傷功能,，發(fā)揮導向殺傷能力，但是目前主要局限在血液瘤,，實體瘤進展慢,，但未來一定還有發(fā)展，業(yè)界會基于整體細胞治療,、基因治療,、以及和傳統(tǒng)藥物的聯(lián)合，實現(xiàn)整體的提升效果,。比如現(xiàn)在基因治療里面的溶瘤病毒,，和CAR-T相互聯(lián)合，進行實體瘤相關(guān)研究,，已經(jīng)有了一定進展,。主要是要打破腫瘤微環(huán)境免疫屏障，可以通過各種手段,，比如熱療/冷療等,，未來我們還需要更大投入來突破。丁雯又表示,，CAR-T的市場需求不同于傳統(tǒng)藥品,，更類似于醫(yī)療技術(shù)，需要和醫(yī)院不斷合作,，而百暨的優(yōu)勢在于,，公司目前和全國十多家三甲醫(yī)院達成穩(wěn)定的臨床合作，同時公司的主要投資人七喜集團計劃未來5年在全國建成20家腫瘤?？漆t(yī)院,，在未來市場推廣方面，將具有*的優(yōu)勢,。同時百暨研發(fā)團隊也將努力不斷推出新產(chǎn)品,，為更多腫瘤疾病患者帶去福音。
細胞治療可以成為未來發(fā)展的風口和創(chuàng)新點，具有*性,。丁雯期待,，未來，治療癌癥的各種手段之間能夠出現(xiàn)突破性合作——細胞治療,，基因治療,，傳統(tǒng)放化療，通過各方合作,，才能讓發(fā)展機會更大,。同時，隨著行業(yè)監(jiān)管日趨完善,，技術(shù)水平的不斷提升,，國內(nèi)細胞免疫治療行業(yè)的產(chǎn)業(yè)化進程將會進一步開啟。 感謝關(guān)注“2022世界癌癥日”系列文章,！我們還邀請了多位專家聊聊他們在各自領(lǐng)域所實現(xiàn)的進展和突破,。
敬請關(guān)注“安捷倫科技中國”公眾號即將推出的“2022世界癌癥日”長圖文！
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案例來源：
1. 歷時兩個月，我國shou例CAR-T治療的患者出院,，120萬花的值不值,？ https://new.qq.com/omn/20210916/20210916A06WMR00.html
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