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生長因子是具有刺激細胞生長活性的細胞因子,,是一類通過與特異性的、高親和性的細胞膜受體結合,,調節(jié)細胞生長與其他細胞功能等多效應的多胎類物質,。生長因子存在于血小板和各種成體與胚胎組織及大多數(shù)培養(yǎng)細胞中,對不同種類細胞具有一定的專一性。
一,、生長因子的分類
生長因子的種類眾多,,主要有表皮細胞因子(EGF)、轉化生長因子(TGFα和TGFβ),、成纖維細胞生長因子(αFGF,、βFGF)、類胰島素生長因子(IGF),、神經(jīng)生長因子(NGF),、血小板來源生長因子(PDGF)、促紅細胞生長素(EPO),、肝細胞生長因子(HGF),、集落刺激因子(CSF)等。
生長因子種類 | 產生細胞 | 功能 |
表皮生長因子(EGF) | 血小板成纖維細胞,、巨噬細胞,、角質形成細胞 | 促進表皮與上皮細胞生長 |
轉化生長因子α(TGFα) | 血小板巨噬細胞、角質形成細胞 | 促進表皮與上皮細胞生長 |
轉化生長因子β(TGFβ) | 血小板成纖維細胞,、巨噬細胞,、角質形成細胞 | 對某些細胞有促進劑抑制作用 |
成纖維細胞生長因子(FGF) | 成纖維細胞、巨噬細胞,、內皮細胞 | 促進間充質細胞,、軟骨細胞和成骨細胞的有絲分裂 |
類胰島素生長因子(IGF) | 成纖維細胞、巨噬細胞,、中性粒細胞,、肝細胞 | 促進硫酸鹽進入軟骨組織并促進軟骨細胞分裂,對多種組織細胞起胰島素樣作用 |
神經(jīng)生長因子(NGF) | 內分泌細胞 | 調節(jié)多種細胞生長 |
血小板來源生長因子(PDGF) | 血小板成纖維細胞,、血管平滑肌細胞,、內皮細胞、巨噬細胞 | 促進間質及膠質細胞生長 |
促紅細胞生長素(EPO) | 腎臟遠曲小管細胞,、腎皮質,、內皮細胞 | 刺激骨髓紅細胞的發(fā)育和成熟 |
肝細胞生長因子(HGF) | 間質細胞 | 刺激肝細胞分化、再生 |
表皮生長因子(EGF)
EGF是一種由53個氨基酸殘基組成的耐熱單鏈低分子多肽,,無糖基部位,,非常穩(wěn)定,耐熱耐堿,,廣泛存在于體液和多種腺體中,,主要由頜下腺、十二指腸合成,。EGF與靶細胞上的受體特異性識別結合后,,促進受體二聚化并使細胞質位點磷酸化,,最終在體內外對多種組織細胞有強烈的促分裂作用。EGF家族成員目前發(fā)現(xiàn)有6種,,除表皮生長因子(EGF),,另外還有轉化生長因子α(TGF-α),雙向調節(jié)蛋白(AR),,β-細胞素(BTC),,肝素結合EGF樣生長因子(HBEGF)和表皮調節(jié)素(EPR)。
轉化生長因子(TGF)
TGF是一種細胞質內由氨基酸組成的蛋白質,,包括兩類多肽類生長因子,,轉化生長因子-α(TGF-α)和轉化生長因子-β(TGF-β)。TGF-α是由巨噬細胞,,腦細胞和表皮細胞產生,,可誘導上皮發(fā)育。TGF-β是一種多功能蛋白質,,由成骨細胞和軟骨細胞合成,,通過與細胞膜表面特異性受體結合發(fā)揮生物學作用,調節(jié)成骨細胞增殖,、分化,。TGF-β對破骨細胞具有促進和抑制的雙向作用,與骨細胞外基質代謝有關,,并能夠促進軟骨細胞的生成,。
成纖維細胞生長因子(FGF)
FGF是一類由垂體和下丘腦分泌的多肽生長因子,以肝素/硫酸肝素作為輔助因子與其受體結合從而發(fā)揮作用,,F(xiàn)GF對成纖維細胞有促分裂作用,,可通過參與調節(jié)細胞增殖、遷移,、分化和凋亡在胚胎的發(fā)育和維持機體穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用,。FGF有酸性(αFGF)和堿性(βFGF)兩種。其中αFGF僅分布于神經(jīng)組織,,βFGF普遍存在于多種組織,,如腦垂體、視網(wǎng)膜,、腎上腺,、胎盤、前列腺,、免疫組織系統(tǒng)和各種腫瘤細胞中,,以垂體中含量最大。
類胰島素生長因子(IGF)
IGF是一種受生長激素(GH)調節(jié)的單鏈多肽,,由70個氨基酸組成,,分子量為7649 Da,結構有45%與胰島素相似,??捎筛巍⒛I,、肺,、心、腦和腸等組織產生,,其中大部分在肝臟合成,,再釋放入血液中作用于靶細胞,以達到促進生長,、調節(jié)代謝的作用,。IGF有IGF-1和IGF-2兩種,IGF-2,,主要對胎兒的生長起作用,,而IGF-1是AKT信號轉導途徑中的一種有效天然激活劑、細胞生長和增殖的刺激因子,、細胞程序性死亡的有效抑制因子,。
神經(jīng)生長因子(NGF)
NGF是最早發(fā)現(xiàn)和最典型的神經(jīng)營養(yǎng)因子,同時也是影響神經(jīng)系統(tǒng)最重要的生物活性分子之一,,其包含α,、β、γ三個亞基組成,,其中只有β亞基(β-NGF)是一個具有生物學活性的亞基,。β亞單位通過非共價鍵結合而構成活性二聚體,其中,,六個半胱氨酸殘基之間由二硫鍵相連,,若二硫鍵結構不正確,NGF將喪失其生物活性,。NGF的表達水平通常在慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中增加,,NGF與其受體TrkA結合激活TrkA細胞內結構域激酶和下游信號通路的磷酸化,導致神經(jīng)遞質的產生和異位放電,,從而致使了疼痛的產生,。
血小板來源生長因子(PDGF)
PDGF是一種刺激組織細胞增長的肽類調節(jié)因子,由細胞分泌,,生理狀態(tài)下存在于血小板α顆粒內,,當血液凝固時由崩解的血小板激活釋放出來。其家族成員包含PDGF-A,、PDGF-B,、PDGF-C,、PDGF-D。該家族基因編碼了4種同源二聚體(PDGFR-AA,、PDGFR -BB,、PDGFR -CC、PDGFR -DD)和1種異源二聚體(PDGFR -AB),。PDGF須與細胞膜上相應的受體PDGFR結合才能發(fā)揮其生物學效應,,研究發(fā)現(xiàn),PDGF通過磷酸化激活PDGFR,,啟動PDGF/PDGFR信號通路來發(fā)揮其相應的生物學作用,。
促紅細胞生長素(EPO)
EPO是體內一種分子量為30.4 kDa的酸性蛋白質,由腎臟分泌,,具有疏水性,、熱穩(wěn)定性,且不受PH值的變化所影響的特點,,與促紅細胞生長素受體結合共同作用,,促進紅細胞生成、骨細胞髓紅系祖細胞生長 ,、促進血管生成等過程,。
肝細胞生長因子(HGF)
HGF是一種干細胞來源的生長因子,其結構實質是含728個氨基酸的肝素結合糖蛋白,,它來自間質細胞,,存在于動物和人體內多種組織和細胞中,以旁分泌方式作用于鄰近細胞,,與細胞表面的受體結合并激活酪氨酸激酶活性,,從而發(fā)揮其較強的促有絲分裂、誘導血管生成等生物學作用,。
二,、生長因子的應用
1.肺血管重塑:
肺血管重構在慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺功能正常的重度吸煙者中常見,,生長因子能促進肺血管重塑,,如VEGF,PDGF,,EGF,。
2.傷口愈合:
生長因子是調節(jié)細胞對傷口愈合過程反應的內源性信號分子,其通過分泌方式與受體結合,,激活細胞機制,,促進傷口愈合,包括PDGF,VEGF,,F(xiàn)GF,,EGF,TGF-β,,GM-CSF[1],。
3.軟骨修復:
生長因子可以刺激細胞分裂、生長和分化,,在關節(jié)軟骨中,,通過調節(jié)局部微環(huán)境,,多種生長因子協(xié)同調節(jié)關節(jié)軟骨的發(fā)育和體內平衡[2],。TGF-β超家族、FGF超家族,、IGF-1和PDGF的成員都被研究作為軟骨損傷和早期關節(jié)炎管理中可能的治療手段,。
4.對肝臟再生的調節(jié)作用:
肝臟在調節(jié)全身代謝和復合解毒中起中心作用,生長因子在再生肝臟細胞的活化,、增殖,、遷移、分化和存活中起作用,,能在損傷部位表達或通過循環(huán)系統(tǒng)到達肝臟,,與此相關的生長因子有TNF-α、TNF-β,、HGF,、EGF、FGF,、VEGF,、IGF。
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