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“棕櫚?;迸c“鐵死亡”強強聯(lián)手,,讓膠質(zhì)瘤“死個明白”!

時間:2025/3/7閱讀:75
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“棕櫚?;?與“鐵死亡

研究背景

棕櫚?;≒almitoylation)是一種關(guān)鍵的翻譯后修飾,,通過將棕櫚酸共價連接到蛋白質(zhì)的半胱an酸殘基上,調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性,、

亞細胞定位和功能,。這一修飾由棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶(PATs,,如ZDHHC家族酶)催化,,是可逆的,可通過?;鞍琢蝓ッ福ˋPT1和APT2)

去除,。棕櫚酰化在細胞信號傳導(dǎo),、代謝調(diào)控和細胞間相互作用中發(fā)揮重要作用,,尤其在癌癥中,通過調(diào)節(jié)癌蛋白的活性和穩(wěn)定性,,

促進腫瘤發(fā)生,、發(fā)展和耐藥性。

鐵死亡(Ferroptosis)是一種鐵依賴性的程序性細胞死亡形式,,由脂質(zhì)過氧化物的積累引起,。其關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子包括SLC7A11(也稱xCT),

屬于系統(tǒng)XC?轉(zhuǎn)運蛋白,。SLC7A11通過促進細胞內(nèi)外L-谷an酸的反向轉(zhuǎn)運,,支持細胞內(nèi)gu胱甘肽的合成和抗氧化防御,從而抵御氧化應(yīng)激,。

SLC7A11的失調(diào)與多種人類惡性腫瘤密切相關(guān),,且其過表達可削弱化療、放療及免疫治療的效果,。

    本研究聚焦于膠質(zhì)母細胞瘤中SLC7A11的棕櫚?;揎椉捌湓阼F死亡抵抗中的作用。研究首先確認SLC7A11在膠質(zhì)瘤細胞中的S-棕櫚?;瘜?/p>

其蛋白穩(wěn)定性至關(guān)重要,,隨后鑒定出ZDHHC8是其關(guān)鍵棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶,,通過催化C327位點的棕櫚?;瘻p少SLC7A11的泛素化和降解。進一步

揭示AMPKα1通過磷酸化ZDHHC8的S299位點增強其與SLC7A11的結(jié)合,,促進棕櫚?;瑥亩鰪婅F死亡抵抗,,展現(xiàn)了其作為潛在治療靶點的價值,。

研究結(jié)果

1. SLC7A11的棕櫚酰化促進其蛋白穩(wěn)定性

首先,,我們通過Alk-C16代謝標(biāo)記驗證了SLC7A11發(fā)生S-棕櫚?;揎棥H缓?,使用棕櫚?;种苿?-BP處理后,SLC7A11蛋白水平降低,,

而使用棕櫚?;敢种苿㏄almostatin B處理則增加了SLC7A11的穩(wěn)定性。此外,,SLC7A11的棕櫚?;种茣铀倨浣到?,且這種降解主要通過

溶酶體途徑完成。表明了SLC7A11的S-棕櫚?;瘜ζ涞鞍追€(wěn)定性至關(guān)重要,,且通過溶酶體途徑調(diào)節(jié)其降解。

“棕櫚?;?與“鐵死亡

2. ZDHHC8減少SLC7A11的多泛素化和降解

通過siRNA篩選鑒定出ZDHHC8是SLC7A11的關(guān)鍵棕櫚?;D(zhuǎn)移酶(PAT),,并驗證了ZDHHC8與SLC7A11的直接相互作用。實驗發(fā)現(xiàn),,

ZDHHC8能夠催化SLC7A11的棕櫚?;瑴p少其多泛素化水平,,從而抑制其溶酶體介導(dǎo)的降解,。揭示了ZDHHC8通過催化SLC7A11的棕

櫚酰化減少其多泛素化和降解,,維持SLC7A11的蛋白穩(wěn)定性,。

“棕櫚酰化

3. ZDHHC8催化SLC7A11C327位點的棕櫚酰化

通過突變SLC7A11的所有半胱an酸殘基,,我們發(fā)現(xiàn)ZDHHC8在C327位點催化SLC7A11的棕櫚?;T撐稽c的突變(C327S)顯著降低了

ZDHHC8介導(dǎo)的棕櫚?;?,加速了SLC7A11的降解。表明了ZDHHC8通過在C327位點催化SLC7A11的棕櫚?;S持其穩(wěn)定性,。“棕櫚酰化

4. ZDHHC8/SLC7A11軸對膠質(zhì)瘤的致瘤性至關(guān)重要

通過體外細胞實驗和體內(nèi)動物模型驗證了ZDHHC8/SLC7A11軸在膠質(zhì)瘤中的作用。ZDHHC8敲低顯著抑制膠質(zhì)瘤細胞的增殖,,

增加脂質(zhì)ROS水平,,且這種效應(yīng)可通過鐵死亡抑制劑逆轉(zhuǎn)。在動物模型中,,ZDHHC8敲低抑制了腫瘤生長并延長了小鼠的生存期,。

表明ZDHHC8/SLC7A11軸通過調(diào)節(jié)鐵死亡在膠質(zhì)瘤的致瘤性中發(fā)揮重要作用,。

“棕櫚酰化

5. AMPKα1直接磷酸化ZDHHC8S299位點

首先,通過序列比對分析預(yù)測AMPKα1可能磷酸化ZDHHC8的S299位點,,并驗證了AMPKα1與ZDHHC8的直接相互作用,。體外激酶

實驗進一步證實AMPKα1能夠磷酸化ZDHHC8的S299位點,,增強其與SLC7A11的結(jié)合,,促進SLC7A11的棕櫚酰化,。說明AMPKα1通過

磷酸化ZDHHC8的S299位點調(diào)節(jié)SLC7A11的棕櫚?;M而影響鐵死亡的抵抗,。“棕櫚?;?與“鐵死亡

6. 抑制ZDHHC8磷酸化干擾其與SLC7A11的結(jié)合

接著,,通過抑制AMPKα1活性或敲低AMPKα1,研究者發(fā)現(xiàn)SLC7A11的棕櫚?;斤@著降低,,脂質(zhì)過氧化和脂質(zhì)ROS水平增加。

此外,,非磷酸化突變體ZDHHC8 S299A顯著減弱了其與SLC7A11的結(jié)合,。表明ZDHHC8的磷酸化對其與SLC7A11的結(jié)合至關(guān)重要,

影響鐵死亡的調(diào)控,。

“棕櫚?;?與“鐵死亡

7. ZDHHC8,、SLC7A11AMPKα1的臨床相關(guān)性

為了研究ZDHHC8在膠質(zhì)瘤細胞系和臨床樣本中的表達水平,并分析其與SLC7A11和AMPKα1的相關(guān)性,。我們收集臨床樣本,,

ZDHHC8在膠質(zhì)瘤細胞系中高表達,且其表達水平與SLC7A11和AMPKα1呈正相關(guān),。高表達ZDHHC8/SLC7A11,、

ZDHHC8/AMPKα1或SLC7A11/AMPKα1的患者預(yù)后更差。結(jié)論:ZDHHC8,、SLC7A11和AMPKα1在膠質(zhì)瘤中高表達且相互關(guān)聯(lián),,

與患者不良預(yù)后相關(guān),,可作為潛在的治療靶點。

“棕櫚?;?與“鐵死亡

研究結(jié)論

1. ZDHHC8介導(dǎo)的SLC7A11棕櫚?;瘜ζ浞€(wěn)定性至關(guān)重要:研究發(fā)現(xiàn),,ZDHHC8通過在C327位點催化SLC7A11的棕櫚酰化,,減少其

泛素化和溶酶體降解,,從而維持SLC7A11的蛋白穩(wěn)定性。

2. AMPKα1通過磷酸化ZDHHC8增強鐵死亡抵抗:AMPKα1能夠磷酸化ZDHHC8的S299位點,,增強其與SLC7A11的結(jié)合,,進而促進SLC7A11的

棕櫚酰化,,增強膠質(zhì)瘤細胞對鐵死亡的抵抗能力,。

3. ZDHHC8/SLC7A11軸在膠質(zhì)瘤中具有重要的致瘤性和臨床相關(guān)性:抑制ZDHHC8/SLC7A11軸可誘導(dǎo)鐵死亡并抑制膠質(zhì)瘤生長,且其高表達

與患者不良預(yù)后相關(guān),,提示該軸可作為膠質(zhì)瘤治療的潛在靶點,。

 

參考文獻

Wang Z, Wang Y, Shen N, Liu Y, Xu X, Zhu R, Jiang H, Wu X, Wei Y, Tang J. AMPKα1-mediated ZDHHC8 phosphorylation promotes the palmitoylation

of SLC7A11 to facilitate ferroptosis resistance in glioblastoma. Cancer Lett. 2024 Mar 1;584:216619. doi: 10.1016/j.canlet.2024.216619. Epub 2024

Jan 9. PMID: 38211651.

 

 


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