本篇文章AVT小編將為您講解藥用膽固醇CHO-HP的來源,、特性與應(yīng)用

膽固醇的來源

藥用膽固醇CHO-HP每年需求量很大,，但是，因?yàn)槭嵌嗍中晕镔|(zhì),，合成困難,，目前還是采取動物組織提取及羊毛脂提取兩種方式獲得。

動物組織提取

動物組織提取法是以新鮮動物內(nèi)臟、骨髓及腦為原料,，工藝為bing酮提取→yi醇精制→硫酸水解→低溫結(jié)晶→活性炭脫色→多次結(jié)晶,。工藝簡單可行，是目前國內(nèi)膽固醇的主要生產(chǎn)工藝,，然而易受到原料供應(yīng)的限制,，且有使產(chǎn)品殘留致病基因的可能。

羊毛脂提取

羊毛油脂是羊毛工業(yè)的副產(chǎn)品,，羊毛油脂中膽固醇含量較高,，約10~15%，且成品低廉來源豐富,，穩(wěn) 定性及安全性高,，國外大部分膽固醇都是以羊毛脂為原料。但羊毛脂中的膽固醇多與羊毛脂酸結(jié)合以酯的形式存在,，而且膽固醇類似物很多,，所以要得到純品，對技術(shù)要求很高,。通過皂化工藝使膽固醇游離出來,，皂化得到的膽固醇還含有大量的脫氫膽固醇、二氫膽固醇等類似物,，因分子結(jié)構(gòu)相似,，性質(zhì)相近，給分離帶來困難,，成為工藝難點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn),。但是，隨著對藥品安全性的重視,，羊毛脂來源的膽固醇必定會逐漸取代動物內(nèi)臟來源的膽固醇。

膽固醇有哪些特性,？

CHO-HP是在cGMP條件下生產(chǎn)的高純度注射級藥用輔料,，DMF號：024780，進(jìn)口注冊申請?zhí)枺篔XFL1100010,。是國內(nèi)唯yi的膽固醇注射級輔料,。與國內(nèi)慣用的動物組織提取法生產(chǎn)膽固醇不同，CHO HP是以羊毛油脂為原料,，采用半合成方法制得,，純度高（>99%），且不會有動物組織的病毒污染問題,，在國際上多個上市脂質(zhì)體產(chǎn)品中長期應(yīng)用,。

CHO-HP為白色粉末狀固體，室溫下穩(wěn)定性較好,，但對光敏感,，因此應(yīng)該避光,、封閉保存，保存得當(dāng),，有效期可達(dá)5年,。在中易溶（1g/4.5ml），在yi醚中溶解（1g/2.8ml）,，在bing酮,、乙酸乙酯或石油醚中略溶，在乙醇中微溶,，在水中不溶（0.2mg/100ml）,。

膽固醇在藥劑學(xué)中的應(yīng)用

首先，膽固醇是維生素D等合成的起始物質(zhì),，因此可以作為原料使用,。

其次，膽固醇可以作為藥用輔料使用,，用作乳化劑或者脂質(zhì)體膜成分,，給藥途徑包括外用、口服,、或者注射,。中國藥典、歐洲藥典,、美國藥典,、日本藥典等均收載了多種級別和來源的膽固醇。

來源一,、需標(biāo)明具體來源,，如牛腦、脊髓,、羊毛脂或者雞蛋

含量：膽固醇不低于95.0%

CHOLESTEROL,P1873-1874,European pharmacopoeia 8.0

來源二,、系動物提取、精制而得

含量：膽固醇不少于于95.0%

類別：藥用輔料,，乳化劑和軟膏基質(zhì)等

膽固醇,P540,中國藥典2015年版四部

來源三,、羊毛脂

含量：膽固醇99.0-101.0%

CHOLESTEROL FOR PARENTERAL USE,P1874-1876,European pharmacopoeia 8.0

注射用膽固醇是脂質(zhì)體藥物制劑過程中的重要輔料。磷脂是構(gòu)成雙分子層的物質(zhì)基礎(chǔ),，理論上,，只要有磷脂的存在，就能形成脂質(zhì)體,。然而,，我們知道，磷脂長長的酰基鏈具有非常強(qiáng)的流動性,，就像海浪中的水草,，時刻處于搖擺狀態(tài)。雖然這種流動性賦予了脂質(zhì)體良好的柔韌性和變形性,，但同時,，也使得膜的通透性非常高。這就意味著,，脂質(zhì)體內(nèi)外的物質(zhì)交換變得非常容易,。而當(dāng)脂質(zhì)體用以包載藥物時，這種過高的通透性將使得藥物輕易從內(nèi)水相中“逃逸",，載藥量下降,。在磷脂中添加少量的膽固醇調(diào)節(jié)膜的流動性，是人們從大自然中學(xué)來的一項(xiàng)技能,。生物膜中存在大量的膽固醇,，除了承擔(dān)一定的生理功能，更重要的就是參與生物膜的結(jié)構(gòu)功能,。如果將構(gòu)成雙分子層的整齊排列的磷脂分子形容成柵欄,，膽固醇就像捆綁柵欄的繩索，讓磷脂分子間的結(jié)合更加緊密和牢固,，讓脂質(zhì)體更加穩(wěn)定,。事實(shí)證明，在制備脂質(zhì)體時添加30-50%的膽固醇,，可以極大的提高脂質(zhì)體的載藥量和穩(wěn)定性,。

部分脂質(zhì)體藥物中膽固醇的用量

膽固醇在脂質(zhì)體中的應(yīng)用

膽固醇可調(diào)節(jié)磷脂雙分子層膜的流動性，使膜通透性降低,，減少藥物滲漏,。同時可使脂膜維持一定柔韌性，增強(qiáng)脂質(zhì)體囊泡抗擊外部條件變化的能力,。并對磷脂的氧化有一定保護(hù)作用,，制備普通載藥脂質(zhì)體，膽固醇是必須的添加物,，用量一般為CHO:PC=0.3~1（摩爾比）。因PC和藥物的不同,，存在膽固醇的zui佳用量,。在一定范圍內(nèi)，脂質(zhì)體的粒徑,、氧化穩(wěn)定性,、物理穩(wěn)定性與膽固醇添加量成正相關(guān)，超出范圍時，超過膜負(fù)荷,，會造成部分脂質(zhì)體破裂,。另外，膽固醇的添加會對膜相變溫度有一定影響,，臨界值以內(nèi)使相變溫度降低,，臨界值以上，使相變溫度升高,。

溫敏脂質(zhì)體有特殊的動力學(xué)特征,，為了降低相變溫度時的穩(wěn)定性，迅速釋放藥物,，可不添加膽固醇,。

制備脂質(zhì)體應(yīng)選用何種膽固醇？

膽固醇可提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性,，是制備脂質(zhì)體*的物質(zhì),。

脂質(zhì)體多用于注射給藥，所使用膽固醇必須為藥用注射級輔料,。目前國內(nèi)市售的膽固醇廠家很多,，每公斤價格從數(shù)百元至上萬元不等，仔細(xì)對比就可以發(fā)現(xiàn),，價格較低的膽固醇大多數(shù)為化工級或食品級,，不能合法用于供上市脂質(zhì)體。

目前,，我國已有批準(zhǔn)文號的膽固醇均為原料藥,，還沒有藥用輔料級別的膽固醇。2011年由艾偉拓代理注冊了注射級高純度膽固醇,，受理號：JXFL1100010,，注冊類別為藥用輔料，估計一年后可獲批準(zhǔn),。此膽固醇為日本進(jìn)口,，純度高達(dá)99%，歐美上市的脂質(zhì)體中有50%均應(yīng)用了該產(chǎn)品,。不同于大多數(shù)從動物內(nèi)臟中提取膽固醇的工藝,，我司供應(yīng)的膽固醇采用的原料為羊毛脂，因此產(chǎn)品雜質(zhì)相對較少,，是脂質(zhì)體研發(fā)和生產(chǎn)的zui佳選擇,。

艾偉拓給小伙伴們供應(yīng)的膽固醇產(chǎn)品為高純膽固醇，適合應(yīng)用于脂肪乳及脂質(zhì)體的方,。相較于作為脂肪乳的乳化劑,，膽固醇在脂質(zhì)體領(lǐng)域獲得了更加廣的應(yīng)用,。作為膜材，其已廣應(yīng)用于上市產(chǎn)品方,，并在多個臨床階段的脂質(zhì)體項(xiàng)目中得以應(yīng)用,，如順鉑脂質(zhì)體Lipoplatino 形成脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)時，膽固醇嵌插在磷脂雙分子層上,，因此可調(diào)節(jié)膜的流動性,，作用隨溫度的不同而改變。在相變溫度以上,，它能使磷脂的脂肪酸鏈運(yùn)動性減弱,，從而降低磷脂分子的流動性;而在相變溫度以下時，則可通過阻止磷脂脂肪酸鏈的相互作用,，緩解低溫引起的磷脂分子流動性劇烈下降,。

以dai表產(chǎn)品為例，膽固醇在方及工藝中的用法如下:

1,、兩性霉素B脂質(zhì)體注射液(Amb i some,，1990)

適應(yīng)癥:嚴(yán)重的深度zhen菌感ran。

膽固醇用法:與磷脂和藥物一起溶于有機(jī)溶劑,，旋蒸,、抽真空制膜。

2,、多柔比星脂質(zhì)體注射液(Doxil, 1995)

適應(yīng)癥:晚期卵巢ai,、多發(fā)性骨髓ai以及HIV并發(fā)的卡波西肉瘤。

膽固醇用法:注入法,，與磷脂一起溶于有機(jī)溶劑,，快速攪拌條件下緩慢勻速注入適當(dāng)濃度的硫酸銨溶液。

3,、布比卡因脂質(zhì)體注射液(Exparel, 2011)

適應(yīng)癥:術(shù)后局部鎮(zhèn)痛,，上肢手術(shù)局部麻醉。

膽固醇用法:與磷脂--起溶于有機(jī)溶劑,，快速剪切條件下與含有布比卡因的水溶液混合,、乳化形成初乳。