藥物代謝研究是創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要內(nèi)容,，它不僅決定了創(chuàng)新藥物制劑研發(fā)的成敗，而且與創(chuàng)新藥物研發(fā)的速度和質(zhì)量有密切關(guān)系,。由于肝臟是藥物代謝的主要場所,，體外代謝模型多以肝臟為基礎(chǔ)。
1 什么是藥物代謝,？
臨床前研究是新藥研發(fā)中必要的環(huán)節(jié),，而藥物代謝動力學是臨床前藥理評價的重要組成部分。藥物被機體吸收后,，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下發(fā)生化學結(jié)構(gòu)改變的過程成為藥物代謝（Drug Metabolism）,，又稱生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）。藥物代謝主要在肝中進行,，也發(fā)生在腸,、腎、肺、血液和皮膚等器官,。藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化,，分為Ⅰ相代謝反應(yīng)和Ⅱ相代謝反應(yīng)。藥物分子上引入新的基團或除去原有小基團的官能團反應(yīng)稱為Ⅰ相代謝,，包括氧化,、還原和水解等反應(yīng)。藥物或Ⅰ相代謝產(chǎn)物與體內(nèi)某些內(nèi)源性小分子結(jié)合的反應(yīng)為Ⅱ相代謝,，亦稱為結(jié)合反應(yīng),，如葡萄糖醛酸結(jié)合、磷酸化,、甲基化,、乙酰化,、谷胱甘肽結(jié)合等反應(yīng),。多數(shù)親脂性的藥物吸收后，經(jīng)Ⅰ相代謝可變?yōu)闃O性和水溶性較高的代謝產(chǎn)物,，有利于Ⅱ相代謝的進行而增加極性,。Ⅱ相代謝是真正的“解毒"途徑，其代謝產(chǎn)物通常具有更好的水溶性,，更易經(jīng)尿液和膽汁排出體外,。
2 肝亞細胞模型在藥物體外研究中的應(yīng)用
藥物生物轉(zhuǎn)化中的一個關(guān)鍵且復雜的問題是如何將體外研究的結(jié)果進行外推，建立體內(nèi)-體外的相關(guān)性,，從而預測藥物在人體內(nèi)的代謝行為,，進而預測藥物的有效性和安全性。要相對準確的進行此類預測工作,，合理的體外研究模型的選擇非常關(guān)鍵,。肝亞細胞模型如肝微粒體（Liver Microsomes）、肝S9（Liver S9 Fractions）,、肝胞質(zhì)液（Liver Cytosol）因其應(yīng)用操作簡單,、價格合理、儲存方便,，在藥物代謝的初期篩選方面得到了廣泛應(yīng)用,。
表1 不同肝亞細胞模型的優(yōu)缺點和應(yīng)用
2.1 肝微粒體（Liver Microsomes）
肝微粒體是指肝組織在勻漿和差速離心過程中獲得的由破碎的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自我融合形成的近似球形的膜囊泡狀結(jié)構(gòu)，包含了CYP450酶和一些Ⅱ相酶,，如UGTs,、ST等。肝微粒體用于CYP450酶研究時,，只需要加入NADPH或NADPH的再生系統(tǒng)即可啟動反應(yīng),。對于UGT酶活性的研究,，則需加入尿苷二磷酸葡萄糖（UDPGA）和丙甲菌素啟動反應(yīng)。
由于肝微粒體是Ⅰ相代謝酶的主要來源,，故肝微粒體在體外藥物代謝研究中被廣泛使用。肝微粒體不但可以為系統(tǒng)的藥物代謝提供定性的信息,，而且可以在藥物研發(fā)過程中用于大量化合物代謝穩(wěn)定性的篩選及優(yōu)化,，同時可以用于評價潛在的藥物藥物相互作用。
2.2 肝S9（Liver S9 Fraction）
肝臟S9是肝組織去除勻漿沉淀物后的含有代謝所需成分,、具有完整代謝功能的混懸溶液,。相對于微粒體和胞質(zhì)液，S9包含了完整的I相和Ⅱ相代謝酶的活性,，能更完整地用于藥物的代謝輪廓研究,。
有的藥物經(jīng)過I相代謝后又經(jīng)過Ⅱ相代謝，形成一些特定的代謝產(chǎn)物,，這樣的代謝產(chǎn)物往往在微粒體或胞質(zhì)液的體系中不容易被發(fā)現(xiàn),。因S9具有完整的酶系，可以用于代謝產(chǎn)物系統(tǒng)的定性研究,。由于該系統(tǒng)中代謝酶活性相對于微粒體和胞質(zhì)液低,，代謝產(chǎn)物的形成量也很少，往往不容易被檢測到,。同時,，因該體系中含有大量的脂類物質(zhì)和其它蛋白質(zhì)，容易降低藥物的游離程度,，從而使實驗結(jié)果出現(xiàn)偏差,。
2.3 肝胞質(zhì)液（Cytosol）
肝胞質(zhì)液包含了可溶性的Ⅱ相代謝酶，如NAT,、GST,、ST、TPMT等,，在很多化療藥物的激活與解毒過程中發(fā)揮重要作用,。與I相酶一樣，Ⅱ相酶發(fā)生代謝反應(yīng)同樣也需要外源性的輔酶來催化,。例如,，NAT需要乙酰輔酶A(acetyl CoA)、二硫蘇糖醇（DTT）和乙酰輔酶A的再生系統(tǒng)來催化,；ST需要腺苷-3’-磷酸-5’-磷酰硫酸（PAPS）來催化,；GST需要谷胱甘肽來催化。由于該體系中只有Ⅱ相代謝酶存在,，且相對于肝S9來講酶活還很高,，因此可通過加入不同的輔酶來單獨研究某個亞型酶的代謝,。
3 IPHASE產(chǎn)品及優(yōu)勢
IPHASE憑借先進的設(shè)備、專業(yè)的技術(shù)人員和多年研發(fā)的經(jīng)驗,，開發(fā)出了不同種屬動物的肝微粒體,、肝S9、肝胞質(zhì)液等產(chǎn)品,，助力于藥物的體外代謝研究,。
l 酶活高
酶活可對標或高于同類進口產(chǎn)品
l 批量生產(chǎn)
采用批量生產(chǎn)方式，庫充充足,，可保證同一批次產(chǎn)品的供應(yīng)
l 貨期短
國內(nèi)現(xiàn)貨,，保障客戶使用需求
l 售后服務(wù)機制健全
有專業(yè)技術(shù)人員提供全面服務(wù)
l 可定制
可提供特定物種、特定模型和特定年齡等非常規(guī)樣品的定制服務(wù)
圖2 某藥物在不同種屬動物肝微粒體中的I相代謝穩(wěn)定性
圖3某藥物在人肝微粒中的代謝抑制率
表2 IPHASE肝微粒體（Liver Microsomes）
表3 IPHASE肝S9（Liver S9 Fractions）
表4 IPHASE肝胞質(zhì)液（Liver Cytosol）
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