介紹
微生物檢測(cè)在確保藥品安全和質(zhì)量方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,。傳統(tǒng)方法，如基于培養(yǎng)的技術(shù),，已被廣泛使用了幾十年的時(shí)間,。但隨著技術(shù)的進(jìn)步，出現(xiàn)了微生物檢測(cè)替代方法,，其在速度,、靈敏度和自動(dòng)化方面具有潛在的優(yōu)勢(shì)。
要確保這些方法適合于其預(yù)期目的,，并提供可靠,、準(zhǔn)確的結(jié)果，就必須對(duì)微生物檢測(cè)替代方法進(jìn)行驗(yàn)證,。
美國(guó)藥典（USP）為在全球生產(chǎn),、銷(xiāo)售和消費(fèi)的藥品、食品成分和膳食補(bǔ)充劑制定了相關(guān)特性,、濃度,、質(zhì)量和純度標(biāo)準(zhǔn)。USP <1223>是美國(guó)藥典（USP）其中一個(gè)章節(jié),，為制藥行業(yè)采用的微生物檢測(cè)替代方法的驗(yàn)證提供了指南,。
USP <1223>的范圍
USP <1223>介紹了各種類型的微生物檢測(cè)替代方法，包括快速微生物法（RMM，Rapid Microbial Method）,、自動(dòng)檢測(cè)法和分子檢測(cè)法,，如聚合酶鏈反應(yīng)（PCR, Polymerase Chain Reaction）和核酸擴(kuò)增技術(shù)。在選擇微生物檢測(cè)替代方法時(shí),，必須總體明確用戶的具體要求,，包括需要定性方法還是定量方法。
驗(yàn)證要求
根據(jù)USP <1223>,，微生物檢測(cè)替代方法的驗(yàn)證應(yīng)涉及以下主要方面：
方法適用性：
替代方法應(yīng)適合于其預(yù)期用途,，并且與藥典方法相比應(yīng)具有同等或更好的檢測(cè)能力。這包括準(zhǔn)確度,、精密度,、專屬性、檢測(cè)限和定量限等評(píng)估因素,。
等效性：
替代方法應(yīng)不劣于藥典方法,。為此，替代方法應(yīng)符合USP列出的接受標(biāo)準(zhǔn),。此外,，應(yīng)對(duì)新方法和藥典方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
接受標(biāo)準(zhǔn)：
除等效性外,，替代方法還應(yīng)符合USP替代方法驗(yàn)證要求,，具體表現(xiàn)為：準(zhǔn)確度、精密度,、專屬性,、線性、耐用性,、重現(xiàn)性和穩(wěn)健性,。應(yīng)對(duì)替代方法的目標(biāo)微生物檢測(cè)和鑒定能力進(jìn)行評(píng)估，以滿足接受標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定的要求,。
數(shù)據(jù)要素：
驗(yàn)證研究應(yīng)包括適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)元素,，如重復(fù)次數(shù)、獨(dú)立檢測(cè)次數(shù),、所檢測(cè)的不同產(chǎn)品批次或基質(zhì)的數(shù)量,。
驗(yàn)證方法
USP <1223>建議對(duì)微生物檢測(cè)替代方法進(jìn)行分步驗(yàn)證，其中包括以下階段：
1
明確所有利益相關(guān)方的主要要求,，編寫(xiě)用戶要求規(guī)范（URS）文件,。
2
儀器鑒定：在安裝驗(yàn)證（IQ）、運(yùn)行驗(yàn)證（OQ）和性能驗(yàn)證（PQ）過(guò)程中,，要驗(yàn)證設(shè)備的安裝是否正確,，是否符合制造商規(guī)定的要求,。在此階段，確保儀器能力符合URS也非常重要,。
3
方法適用性：必須進(jìn)行驗(yàn)證,，并確保所選擇的方法不會(huì)對(duì)產(chǎn)品造成干擾或增強(qiáng)效應(yīng)。當(dāng)對(duì)方法適用性進(jìn)行驗(yàn)證時(shí),，必須參考USP第<51>,、<61>、<62>,、<63>和<71>章,。在完成初次驗(yàn)證后，有必要進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控和維護(hù),，以確保替代方法的持續(xù)能力和可靠性,。這包括定期對(duì)系統(tǒng)的適用性進(jìn)行檢測(cè)、校準(zhǔn)和預(yù)防性維護(hù),。
驗(yàn)證文件
在對(duì)微生物檢測(cè)替代方法進(jìn)行驗(yàn)證時(shí),，形成合適的書(shū)面文件至關(guān)重要。USP <1223>建議在驗(yàn)證報(bào)告中詳細(xì)記錄驗(yàn)證研究,。分析應(yīng)提供數(shù)據(jù),，表明替代方法適合于其預(yù)期目的。必須記錄所進(jìn)行的所有檢測(cè),，包括方法參數(shù)和使用的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備。檢測(cè)方案和研究應(yīng)足夠詳盡,，以便在審計(jì)時(shí)為數(shù)據(jù)分析提供支持,。驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)由相關(guān)人員審批，如質(zhì)量保證或監(jiān)管事務(wù)代表,。
監(jiān)管方面的考慮
微生物檢測(cè)替代方法的驗(yàn)證須遵守監(jiān)管要求和指南中的規(guī)定,。除USP <1223>外，其它相關(guān)指南和法規(guī)可能包括：
FDA行業(yè)指南：《細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品無(wú)菌檢所采用的基于微生物生長(zhǎng)的快速微生物檢測(cè)方法的驗(yàn)證》
FDA行業(yè)指南：《藥物和生物制品的分析程序和方法驗(yàn)證》
ICH Q2(R1)：分析程序的驗(yàn)證：正文和方法學(xué)
《歐盟醫(yī)藥產(chǎn)品管理規(guī)則》第4卷《歐盟人用和獸用醫(yī)藥產(chǎn)品良好生產(chǎn)規(guī)范指南》附錄1：無(wú)菌藥品的生產(chǎn)
應(yīng)考慮的USP其它章節(jié)：<51>,、<61>,、<62>、<63>,、<71>,、<1058>和<1225>。
具體取決于是采用定性檢測(cè)還是定量檢測(cè),，必須確保微生物檢測(cè)替代方法的驗(yàn)證符合相關(guān)監(jiān)管要求和指南中的規(guī)定,。
結(jié)論
USP <1223>為對(duì)制藥行業(yè)采用的微生物檢測(cè)替代方法進(jìn)行驗(yàn)證提供了一個(gè)全面的框架。通過(guò)認(rèn)真遵守本章概述的原則和要求,，制藥企業(yè)就能夠確保微生物檢測(cè)替代方法適合于其預(yù)期目的,，提供可靠、準(zhǔn)確的結(jié)果，并滿足法規(guī)要求,。
對(duì)微生物檢測(cè)替代方法進(jìn)行驗(yàn)證是確保藥品安全和質(zhì)量的關(guān)鍵步驟,，包括對(duì)方法的性能、耐用性以及對(duì)預(yù)期產(chǎn)品或基質(zhì)的適用性進(jìn)行全面評(píng)估,。對(duì)形成的記錄文件進(jìn)行驗(yàn)證并持續(xù)監(jiān)控替代方法的完整性和可靠性至關(guān)重要,。與藥典方法相比，采用微生物檢測(cè)替代方法可以幫助制藥企業(yè)更快地監(jiān)控整個(gè)工藝流程,，并確保其不受微生物污染,。采用微生物檢測(cè)替代方法不僅能夠縮短獲得檢測(cè)結(jié)果的時(shí)間，還能夠使分析人員避免從事可能引發(fā)人體工學(xué)傷害的重復(fù)性工作,。
隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步,，微生物檢測(cè)替代方法的采用可能會(huì)越來(lái)越多，從而在速度,、自動(dòng)化和靈敏度方面帶來(lái)潛在益處,。USP <1223>是制藥企業(yè)的寶貴資源，它為替代方法的驗(yàn)證提供了指南,，并確保這些替代方法符合必要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)要求,。采用快速微生物方法的儀器供應(yīng)商應(yīng)提供符合USP <1223>的微生物確效測(cè)試，以提高用戶實(shí)施RMM的信心和效率,。
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