介紹
清潔驗證對于cGMP生產(chǎn)至關(guān)重要，用以確保產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全,。總有機碳（TOC）檢測是一種證明設備清潔度的合規(guī)方法,。與專屬性方法不同,，TOC可以在提高工藝效率的同時提供對清潔度的全面了解。無論您是清潔驗證的新手還是經(jīng)驗豐富的TOC分析儀用戶,，本文將為所有級別的人員介紹什么是清潔驗證,、如何以及為何要使用TOC方法進行清潔驗證。
清潔驗證中的分析方法
挑戰(zhàn)
典型的清潔驗證（CV）計劃包括三個階段：
01
設計
02
驗證
03
持續(xù)確認
一個關(guān)鍵的行業(yè)挑戰(zhàn)是如何選擇最合適的分析方法來評估清潔驗證（CV）不同階段的已知和潛在殘留物,。
例如,，在早期設計階段的工作中，關(guān)于惡劣情況下化合物或其降解物清潔性的充分信息可能是未知的,。這可能會給開發(fā)產(chǎn)品專屬性的分析方法帶來挑戰(zhàn),，因為這些測試假定所有潛在干擾物都是已知的,。同樣，在驗證階段,，產(chǎn)品專屬性的分析方法可能不太有用,，因為常見的殘留物可能包括未表征的降解物或更難清潔的化合物，而不是目標活性藥物成分（API,，Active Pharmaceutical Ingredient）,。最后，在持續(xù)確認階段,，包括產(chǎn)品切換,、設備停機檢修、成本在內(nèi)的生產(chǎn)問題以及對持續(xù)或自動監(jiān)測的需求可能會影響所使用的方法,。
清潔過程方法選擇
在許多情況下,，清潔過程專屬性方法，如總有機碳（TOC）分析（與產(chǎn)品專屬性方法相比）,，可以在清潔驗證程序的每個階段非常準確地描述清潔工藝的總體有效性,。關(guān)鍵的一點是，選擇一種或多種方法取決于清潔過程后殘留物的性質(zhì),。如果在經(jīng)過驗證的清潔過程中,，活性成分沒有降解或溶解，并且充分了解所有干擾物,，那么產(chǎn)品專屬性方法（包括HPLC,、UV/Vis或ELISA）可能是合適的。1,，2
常見的產(chǎn)品專屬性分析方法
以下產(chǎn)品專屬性分析方法傳統(tǒng)上一直用于清潔應用,。所有這些都旨在確定特定化合物是否以其原始形式存在。
高效液相色譜（HPLC）
HPLC通過色譜法從基質(zhì)中分離出*的化合物,，然后使用紫外線或其他檢測器測量該化合物,。
優(yōu)點：能夠確定所含的特定殘留化合物、可以提供有關(guān)清潔失敗性質(zhì)的數(shù)據(jù)
挑戰(zhàn)：假設化合物在清潔過程中沒有降解,、所有潛在的干擾物或殘留化合物已充分了解,、可能需要進行更多的方法開發(fā)
酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）
ELISA是使用特定化學品和標準品進行的抗原或抗體類反應。如果特定蛋白質(zhì)是完整的并且存在于測試溶液中,，它將與酶結(jié)合,。然后這種結(jié)合會被檢測到。然而,，如果蛋白質(zhì)已變性但仍存在于溶液中,，則ELISA測試無法檢測到變性的蛋白質(zhì)含量。ELISA具有許多與HPLC相同的優(yōu)勢和挑戰(zhàn)，但多用于生物制藥生產(chǎn),。
紫外/可見分光光度法（UV/Vis）
UV/Vis是殘留物溶劑溶液對特定波長光的檢測或吸光度,。
優(yōu)點：簡單、不需要從基質(zhì)中分離殘留物
挑戰(zhàn)：不適用于所有化合物,、來自其他吸光化合物的潛在干擾
常見的過程專屬性分析方法
以下過程專屬性（或非產(chǎn)品專屬性）方法也普遍用于清潔應用,。
總有機碳（TOC）
TOC方法氧化所有有機殘留物并檢測氧化產(chǎn)生的二氧化碳。
優(yōu)點：對包括降解物或非預期的化合物在內(nèi)的所有水性有機化合物敏感,、方法開發(fā)簡單（單一方法）,、適用于清潔驗證的所有階段
挑戰(zhàn)：非常適合于識別清潔驗證過程的失敗，但調(diào)查可能需要補充方法,、化合物必須是水性的
電導率
電導率用于檢測清潔淋洗水樣品中的離子物質(zhì),，常用于檢測最終沖洗過程中的微量酸性或堿性清潔劑。
優(yōu)點：易于自動化（在線）,、對離子殘留物極其敏感,、方法開發(fā)簡單（單一方法）
挑戰(zhàn)：僅適用于一部分化合物（清潔劑或離子 API）、僅適用于淋洗水樣品
其他分析方法
除了清潔驗證中常用的產(chǎn)品和過程專屬性方法外,，其他可供考慮的分析方法可能包括：
目視檢查
用于檢測生物殘留物的生物負荷或內(nèi)毒素
用于快速分析特定目標化合物的離子遷移光譜
檢測酸性或堿性清潔劑的pH值
使用紅外方法（NIR/FTIR）原位識別表面殘留物
討論
對于清潔驗證程序來說,，選擇合適的分析方法非常重要。分析方法應該能夠充分確定一個經(jīng)過驗證的清潔過程是按照設計完成的,，從而最大限度地降低產(chǎn)品污染的風險,。
在理想情況下，可以選擇給定階段（設計,、驗證,、確認）的最佳分析方法。然而,，在清潔驗證的現(xiàn)實世界中,，分析方法的選擇可能會受到基于清潔過程和方法預期用途的實際考慮的限制。因此,，更重要的是分析方法是否足夠或合適,，而不是為了達到預期目的而“認為”的最佳方法。2
專屬性和非專屬性分析方法的比較
清潔驗證的專屬性方法旨在檢測相關(guān)的單一化合物,，例如原料藥（API）,。這使得對設備清潔度的理解非常有限?？赡艽嬖诮到猱a(chǎn)物,、清潔劑,、賦形劑或其他污染源,，無法通過專屬方法檢測到。通過總有機碳（TOC）和電導率檢測，可以對清潔度進行綜合評估,，從而自信地放行設備,。
從HPLC轉(zhuǎn)變?yōu)門OC的清潔驗證
需要考慮的三個因素
總有機碳（TOC）分析通常比傳統(tǒng)的、產(chǎn)品專屬性的清潔驗證方法更受歡迎,，因為它快速,、簡單，并能夠增強對過程的理解,。
HPLC與TOC之間的對比
TOC分析與HPLC相比具有多項優(yōu)勢,，包括：
更好的工藝理解
更高的生產(chǎn)力
更快的樣品分析
存在使用旁線和在線檢測提高效率的機會
方法開發(fā)更簡單
降低運營成本
以下是幫助您開始使用
TOC方法的3個需要考慮的因素：
01
清潔過程/樣品兼容性
問：
現(xiàn)有的清潔周期是否最終使用水進行沖洗？
了解您當前的過程將有助于確定是否可以在最終步驟使用水進行沖洗,。
02
清潔限值接受標準
問：
可接受的限值是否在TOC分析儀的線性動態(tài)范圍內(nèi),？
利用現(xiàn)有化學分子式中的碳百分含量，將現(xiàn)有的產(chǎn)品專屬性限值轉(zhuǎn)換為TOC限值,，以確定其是否在儀器檢測范圍內(nèi),。
03
產(chǎn)品回收率/溶解性
問：
您的化合物在使用TOC分析法時，溶解度是否足夠,？
即使是傳統(tǒng)上不溶或難以溶解的化合物,，如布洛芬、淀粉和利多卡因,，通常也可以通過TOC回收,，只需很少或基本無需預處理。
結(jié)論
總有機碳TOC和電導率是評估設備清潔度的重要質(zhì)量指標,。無論是清潔驗證的新手,，是從HPLC到TOC，還是從實驗室分析到在線檢測,，Sievers都有大量資源來確保您的成功,。這些資源包括現(xiàn)場應用支持、驗證支持包,、故障分析報告,、技術(shù)支持以及通過Sievers應用實驗室進行回收率或污染物研究協(xié)助。立刻點擊文末的“閱讀原文”,，聯(lián)系我們,，了解更多！
參考文獻
Technical Report No. 29 (Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation. PDA, 2012
Technical Report No. 49 Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation. PDA, 2010
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