傳統(tǒng)上,，HPLC一直是藥品生產(chǎn)設備殘留活性藥物成分(API)清潔驗證(Cleaning Validation)常用的定量分析方法,。近年來，制藥生產(chǎn)商,、監(jiān)管機構和行業(yè)偏愛的清潔驗證分析方法已經(jīng)從HPLC改為總有機碳TOC分析方法,。這種改變的原因包括但不限于更好地表達了設備生命周期的清潔工藝、降低成本,、提高生產(chǎn)力,，從而提升利潤。對那些采用HPLC方法進行清潔驗證的制藥生產(chǎn)商而言,，接下來的問題是：從HPLC方法改為TOC方法進行清潔驗證的最佳實踐做法是什么,？
考慮采用TOC方法開展清潔驗證的第一步
是研究TOC代替HPLC的可行性。
下面是研究采用TOC分析進行清潔驗證的可行性時需要考慮的三個主要因素：
?清潔工藝/樣品相容性
?清潔限值可接受標準
?產(chǎn)品回收率/溶解性
清潔工藝/樣品相容性
在清潔工藝/樣品相容性方面,，TOC分析要求采用樣品水溶液對TOC進行定量,。有機溶劑，如甲醇,、乙醇和異丙醇不適合測定TOC,。如果現(xiàn)有清潔周期最后清洗時采用水溶液，不含任何有機溶劑,，則TOC分析可能是可行的方法,。如果現(xiàn)有清潔工藝確實使用有機溶劑，則該工藝在最后是否可以改用水進行清洗,？
清潔限值可接受標準
當制訂清潔驗證TOC限值可接受標準時,，假設的是最糟糕的情況。這意味著假設毒性最大的物質(zhì)/API,，它從前批次產(chǎn)品的最大允許殘留(MAC)限值較低,，假設清潔樣品測定的全部TOC都來自于它。本質(zhì)上,，要適合TOC分析,，這種物質(zhì)的化學式中必須包含一些碳。根據(jù)API的MAC限值,，可以根據(jù)化學式的碳含量,，將產(chǎn)品限值轉(zhuǎn)化為TOC限值。TOC方法要成為一種可行的清潔驗證方法,，這種新確定的TOC MAC限值必須在TOC分析儀的線性動態(tài)范圍之內(nèi),。
產(chǎn)品回收率/溶解性
采用TOC分析開展清潔驗證時，關于溶解性的一個常見錯誤概念是溶解性是限制因素,。傳統(tǒng)上,，不溶或難溶的化合物可以氧化，在低濃度時溶解,，或者,，必要時，利用溫度,、攪拌,、化學和時間(TACT，temperature, agitation, chemistry, and time)方法對溶液進行預處理,。例如,，研究已經(jīng)證明，傳統(tǒng)上不溶或難溶的化合物,，如布洛芬,、阿奇霉素、淀粉和利多卡因幾乎不需要對樣品進行預處理或不需要進行預處理,，就可以采用TOC分析回收,，且具有非常出色的線性。
一旦確定了可行性,，必須開展回收率研究,，
從而證明HPLC和TOC分析的回收率和線性相當。
該工作需要配制最低MAC限值API儲備溶液,，濃度在前面測定的API TOC限值附近,。例如，如果最低MAC限值的API是苯醌(C6H4O2 – 108.09 g/mol),，產(chǎn)品限值是10 ppm,，考慮根據(jù)分子量計算的苯醌碳含量是66.7%，則TOC限值計算值是6.67 ppm,。知道這個限值后,，回收率研究將挑戰(zhàn)6.67 ppm限值以上和以下時HPLC和TOC的回收率和線性。
在此實例中,，挑戰(zhàn)了TOC MAC限值以上和以下HPLC和TOC分析儀的回收率和線性,。HPLC和TOC樣品的結果如圖1所示。從圖中可以看出,，同一樣品TOC分析儀不僅線性優(yōu)于HPLC分析,，而且其回收率更符合要求。根據(jù)分析的回收率和線性數(shù)據(jù),，可以明確判斷該API兩種分析方法的等效性,。如果回收率或線性未通過驗收標準，可能必須采用TACT方法對樣品進行預處理,。
圖1
繼回收率研究之后,，
下一步驟是在HPLC和TOC上同時開展實際清潔樣品的橋接研究,。
無論是淋洗樣品還是擦拭樣品，都需要在HPLC和TOC儀器上平行運行,。由于清潔劑,、賦形劑、填料等對TOC的貢獻,，預期TOC值等于或大于HPLC值,。如果清潔樣品HPLC和TOC方法都通過驗證，則不需要開展其它工作,。如果清潔樣品HPLC和TOC方法都未通過驗證,，則必須對清潔工藝進行評估。但是,，如果清潔樣品通過了HPLC驗證但未通過TOC驗證怎么辦呢,？這種情況下好的做法指南是什么？
在HPLC結果通過而TOC結果未通過驗收標準的情況下,，使用TOC方法對工藝的理解更具有價值,。采用HPLC對API定量，將設備放行用于生產(chǎn),，可能遺漏其它來源的殘留污染,。作為一種產(chǎn)品專屬性方法，HPLC可能并不測定這些殘留污染,。這些殘留污染對產(chǎn)品帶來不良影響,，影響產(chǎn)量、療效或甚至消費者安全,。TOC分析的數(shù)據(jù)可以表明該設備仍然不干凈,，從而觸發(fā)對清潔過程的修改，再次使用TACT方法作為指南來降低殘留污染,。
啟動
制定現(xiàn)有HPLC儀器和方法的MAC驗收標準限值
步驟1
開展取樣,、限值和溶解性的可行性研究
開展TOC儀器的IQ/OQ/PQ
步驟2
制定儲備水溶液的API TOC MAC限值
開展表明HPLC和TOC回收率的橋接研究
步驟3
準確度、精確度和線性對比
確認結果滿足驗收標準
完成
實施TOC,，更改SOP
一旦可行性,、回收率和橋接研究都表明使用TOC分析進行清潔驗證的效果良好，則可以更改內(nèi)部標準操作程序,，從而反映新的工作流程,，將設備放行用于生產(chǎn)。上圖總結了從HPLC改為TOC方法進行清潔驗證時的步驟和最佳做法,。這種新的分析方法的優(yōu)點包括縮短樣品分析時間,、降低易耗品成本和提高生產(chǎn)力。
原文英文版刊登于《美國實驗室》雜志2018年1/2月刊
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