傳統(tǒng)上，HPLC一直是藥品生產(chǎn)設(shè)備殘留活性藥物成分(API)清潔驗(yàn)證(Cleaning Validation)常用的定量分析方法,。近年來,，制藥生產(chǎn)商、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和行業(yè)偏愛的清潔驗(yàn)證分析方法已經(jīng)從HPLC改為總有機(jī)碳TOC分析方法,。這種改變的原因包括但不限于更好地表達(dá)了設(shè)備生命周期的清潔工藝,、降低成本、提高生產(chǎn)力,，從而提升利潤,。對那些采用HPLC方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證的制藥生產(chǎn)商而言，接下來的問題是：從HPLC方法改為TOC方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證的最佳實(shí)踐做法是什么,？
考慮采用TOC方法開展清潔驗(yàn)證的第一步
是研究TOC代替HPLC的可行性,。
下面是研究采用TOC分析進(jìn)行清潔驗(yàn)證的可行性時需要考慮的三個主要因素：
?清潔工藝/樣品相容性
?清潔限值可接受標(biāo)準(zhǔn)
?產(chǎn)品回收率/溶解性
清潔工藝/樣品相容性
在清潔工藝/樣品相容性方面，TOC分析要求采用樣品水溶液對TOC進(jìn)行定量,。有機(jī)溶劑,，如甲醇、乙醇和異丙醇不適合測定TOC,。如果現(xiàn)有清潔周期最后清洗時采用水溶液,，不含任何有機(jī)溶劑，則TOC分析可能是可行的方法,。如果現(xiàn)有清潔工藝確實(shí)使用有機(jī)溶劑,，則該工藝在最后是否可以改用水進(jìn)行清洗？
清潔限值可接受標(biāo)準(zhǔn)
當(dāng)制訂清潔驗(yàn)證TOC限值可接受標(biāo)準(zhǔn)時,，假設(shè)的是最糟糕的情況,。這意味著假設(shè)毒性最大的物質(zhì)/API，它從前批次產(chǎn)品的最大允許殘留(MAC)限值較低,，假設(shè)清潔樣品測定的全部TOC都來自于它,。本質(zhì)上,，要適合TOC分析，這種物質(zhì)的化學(xué)式中必須包含一些碳,。根據(jù)API的MAC限值,，可以根據(jù)化學(xué)式的碳含量，將產(chǎn)品限值轉(zhuǎn)化為TOC限值,。TOC方法要成為一種可行的清潔驗(yàn)證方法,，這種新確定的TOC MAC限值必須在TOC分析儀的線性動態(tài)范圍之內(nèi)。
產(chǎn)品回收率/溶解性
采用TOC分析開展清潔驗(yàn)證時,，關(guān)于溶解性的一個常見錯誤概念是溶解性是限制因素,。傳統(tǒng)上，不溶或難溶的化合物可以氧化,，在低濃度時溶解,，或者，必要時,，利用溫度,、攪拌、化學(xué)和時間(TACT,，temperature, agitation, chemistry, and time)方法對溶液進(jìn)行預(yù)處理,。例如，研究已經(jīng)證明,，傳統(tǒng)上不溶或難溶的化合物,，如布洛芬、阿奇霉素,、淀粉和利多卡因幾乎不需要對樣品進(jìn)行預(yù)處理或不需要進(jìn)行預(yù)處理,，就可以采用TOC分析回收，且具有非常出色的線性,。
一旦確定了可行性,，必須開展回收率研究，
從而證明HPLC和TOC分析的回收率和線性相當(dāng),。
該工作需要配制最低MAC限值A(chǔ)PI儲備溶液,，濃度在前面測定的API TOC限值附近。例如,，如果最低MAC限值的API是苯醌(C6H4O2 – 108.09 g/mol),，產(chǎn)品限值是10 ppm，考慮根據(jù)分子量計算的苯醌碳含量是66.7%,，則TOC限值計算值是6.67 ppm,。知道這個限值后，回收率研究將挑戰(zhàn)6.67 ppm限值以上和以下時HPLC和TOC的回收率和線性,。
在此實(shí)例中,，挑戰(zhàn)了TOC MAC限值以上和以下HPLC和TOC分析儀的回收率和線性,。HPLC和TOC樣品的結(jié)果如圖1所示。從圖中可以看出,，同一樣品TOC分析儀不僅線性優(yōu)于HPLC分析,，而且其回收率更符合要求。根據(jù)分析的回收率和線性數(shù)據(jù),，可以明確判斷該API兩種分析方法的等效性,。如果回收率或線性未通過驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，可能必須采用TACT方法對樣品進(jìn)行預(yù)處理,。
圖1
繼回收率研究之后，
下一步驟是在HPLC和TOC上同時開展實(shí)際清潔樣品的橋接研究,。
無論是淋洗樣品還是擦拭樣品,，都需要在HPLC和TOC儀器上平行運(yùn)行。由于清潔劑,、賦形劑,、填料等對TOC的貢獻(xiàn)，預(yù)期TOC值等于或大于HPLC值,。如果清潔樣品HPLC和TOC方法都通過驗(yàn)證,，則不需要開展其它工作。如果清潔樣品HPLC和TOC方法都未通過驗(yàn)證,，則必須對清潔工藝進(jìn)行評估,。但是，如果清潔樣品通過了HPLC驗(yàn)證但未通過TOC驗(yàn)證怎么辦呢,？這種情況下好的做法指南是什么,？
在HPLC結(jié)果通過而TOC結(jié)果未通過驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的情況下，使用TOC方法對工藝的理解更具有價值,。采用HPLC對API定量,，將設(shè)備放行用于生產(chǎn)，可能遺漏其它來源的殘留污染,。作為一種產(chǎn)品專屬性方法,，HPLC可能并不測定這些殘留污染。這些殘留污染對產(chǎn)品帶來不良影響,，影響產(chǎn)量,、療效或甚至消費(fèi)者安全。TOC分析的數(shù)據(jù)可以表明該設(shè)備仍然不干凈,，從而觸發(fā)對清潔過程的修改,，再次使用TACT方法作為指南來降低殘留污染。
啟動
制定現(xiàn)有HPLC儀器和方法的MAC驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)限值
步驟1
開展取樣,、限值和溶解性的可行性研究
開展TOC儀器的IQ/OQ/PQ
步驟2
制定儲備水溶液的API TOC MAC限值
開展表明HPLC和TOC回收率的橋接研究
步驟3
準(zhǔn)確度,、精確度和線性對比
確認(rèn)結(jié)果滿足驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)
完成
實(shí)施TOC,，更改SOP
一旦可行性、回收率和橋接研究都表明使用TOC分析進(jìn)行清潔驗(yàn)證的效果良好,，則可以更改內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)操作程序,，從而反映新的工作流程，將設(shè)備放行用于生產(chǎn),。上圖總結(jié)了從HPLC改為TOC方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證時的步驟和最佳做法,。這種新的分析方法的優(yōu)點(diǎn)包括縮短樣品分析時間、降低易耗品成本和提高生產(chǎn)力,。
原文英文版刊登于《美國實(shí)驗(yàn)室》雜志2018年1/2月刊
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