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活性炭在注射劑生產(chǎn)中的潛在風(fēng)險(xiǎn)分析
作者：羅俊永,，楊文智，張曉攀,，朱雪萍,，陳蒙蒙（CDE）
來(lái)源：中國(guó)新藥雜志
活性炭作為常用的吸附劑，具有物理吸附和化學(xué)吸附的雙重特性,，在眾多行業(yè)和領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用,。國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)在注射劑的生產(chǎn)中，常使用活性炭對(duì)藥液中的熱原等進(jìn)行吸附,，以滿足產(chǎn)品質(zhì)量控制要求,。中國(guó)藥典2015年版定義活性炭(供注射用)為以木炭、各種果殼和優(yōu)質(zhì)煤等作為原料,，通過(guò)物理和化學(xué)方法對(duì)原料進(jìn)行破碎,、過(guò)篩、催化劑活化,、漂洗,、烘干和篩選等一系列工序加工制造而成的具有很強(qiáng)吸附能力的多孔疏松物質(zhì)。
截至目前,，國(guó)內(nèi)共有1 家企業(yè)獲批生產(chǎn)藥用炭原料藥,，1家企業(yè)獲批生產(chǎn)納米炭原料藥，4家企業(yè)獲批生產(chǎn)藥用炭片,，1家企業(yè)獲批生產(chǎn)藥用炭膠囊,，未查詢(xún)到活性炭(供注射用)獲批?；钚蕴吭趪?guó)內(nèi)注射劑領(lǐng)域已應(yīng)用多年,，但針對(duì)活性炭給注射劑帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)報(bào)道較少，本文主要針對(duì)活性炭在注射劑生產(chǎn)過(guò)程中的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行探討,。
1 活性炭質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概述
《中華人民共和國(guó)藥典》2010 年版未收錄活性炭,，國(guó)內(nèi)多數(shù)企業(yè)過(guò)去一般采用“針劑用活性炭"( 如767型等)用于注射劑的生產(chǎn)應(yīng)用，此類(lèi)“針劑用活性炭"依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《GB /T 13803． 4-1999 針劑用活性炭》生產(chǎn),?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》2015年版(以下簡(jiǎn)稱(chēng)ChP2015)二部收錄了“藥用炭"，四部收錄了藥用輔料“活性炭(供注射用)"［3］,。USP41,，BP2018 和EP9． 0均收載了“活性炭"( activatedcharcoal) 。
“藥用炭"與“活性炭(供注射用)"名稱(chēng)類(lèi)似,，在使用中易發(fā)生混淆,。中國(guó)藥典中收錄的藥用炭為原料藥，類(lèi)別為吸附藥，具有特定的劑型(如片劑和膠囊)和用途,，其質(zhì)量指標(biāo)的關(guān)注點(diǎn)也與活性炭(供注射用)不同,。從表1 中可以看出，ChP2015 中藥用炭比活性炭(供注射用)缺少微生物限度,、細(xì)菌內(nèi)毒素和無(wú)菌(供無(wú)除菌工藝的無(wú)菌制劑用)等多項(xiàng)指標(biāo),，活性炭(供注射用)的質(zhì)量控制要求更加嚴(yán)格。
通過(guò)國(guó)內(nèi)外藥典對(duì)比可以看出,，國(guó)外藥典中未明確收錄供注射劑生產(chǎn)使用的活性炭,。近年進(jìn)口注冊(cè)注射劑品種的申報(bào)資料顯示，活性炭在國(guó)外注射劑工藝中已很少使用,。
2 活性炭制備工藝概述
如表1 所示,，國(guó)內(nèi)外藥典對(duì)活性炭來(lái)源及制法的描述存在較大差異。不同原料生產(chǎn)的活性炭組成可能存在差異,，其使用將給注射劑產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)一定的潛在風(fēng)險(xiǎn),。
活性炭活化方法主要有物理活化法和化學(xué)活化法兩大類(lèi)。物理法通常又稱(chēng)氣體活化法,，是將已炭化處理的原料在800～ 1000 ℃的高溫下與水蒸氣,、煙道氣(水蒸氣、CO2和N2等混合氣),、CO2或空氣等活化氣體接觸,，從而進(jìn)行活化反應(yīng)的過(guò)程。物理活化法制備工藝主要包括炭化,、活化,、除雜、破碎,、精制等,。化學(xué)活化法是通過(guò)將各種含碳原料與化學(xué)藥品均勻混合后,，一定溫度下,，經(jīng)歷炭化、活化,、漂洗,、烘干等過(guò)程制備?；瘜W(xué)活化法一般采用強(qiáng)酸,、強(qiáng)堿及鹽類(lèi)等作為活化劑進(jìn)行活化，常用活化劑有磷酸,、氯化鋅,、氫氧化鉀,、氫氧化鈉、硫酸等,。近年來(lái),，除了常規(guī)的物理與化學(xué)活化法制備活性炭外,，亦有學(xué)者開(kāi)發(fā)了模板活化法,、熱解自活化法以及物理-化學(xué)活化法等。目前對(duì)活性炭活化機(jī)理的研究仍需深入,。
雖然活性炭制備工藝相對(duì)成熟,，但是活性炭制備工藝的多樣性、原材料的多樣性,，以及活化機(jī)理的不確定性,，給活性炭自身產(chǎn)品質(zhì)量的控制增加了難度，也給活性炭在注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)品種中的應(yīng)用增加了風(fēng)險(xiǎn),。
3 活性炭在注射劑生產(chǎn)中的作用及風(fēng)險(xiǎn)分析
3．1 活性炭在注射劑除熱原中的應(yīng)用 注射劑中熱原的污染途徑主要包括原輔料,、生產(chǎn)設(shè)備及附屬系統(tǒng)(如管道、濾器,、容器,、用具)、生產(chǎn)環(huán)境,、操作人員,、溶劑(注射用水等)、臨床應(yīng)用過(guò)程(如輸液器,、配伍藥液)等,。
注射劑中除熱原方法主要包括利用熱原的可吸附性去除(如使用活性炭吸附藥液中的熱原)、利用熱原的水溶性去除(如在線沖洗和在線滅菌相結(jié)合的方式去除生產(chǎn)設(shè)備熱原),、利用熱原不耐干熱的特性去除(如干熱滅菌去除生產(chǎn)用容器具熱原),、利用熱原可被強(qiáng)堿、強(qiáng)酸,、氧化劑等破壞的特性去除(如采用強(qiáng)堿或強(qiáng)酸處理生產(chǎn)設(shè)備及附屬系統(tǒng)),、利用熱原大分子上含磷酸根與羧酸根的特性去除(如采用離子交換法除去藥液中的熱原)、利用熱原分子量較大的特性去除(如超濾去除藥液熱原)等,。
對(duì)于去除熱原效果評(píng)價(jià),，美國(guó)藥典與歐洲藥典分別以細(xì)菌內(nèi)毒素含量下降3 個(gè)與4 個(gè)對(duì)數(shù)為有效。張亞楠進(jìn)行了活性炭和切向流超濾系統(tǒng)去除注射劑中細(xì)菌內(nèi)毒素的對(duì)比研究,，結(jié)果表明使用活性炭去除細(xì)菌內(nèi)毒素時(shí),，對(duì)藥液中細(xì)菌內(nèi)毒素的吸附率＞ 70%(活性炭不能*吸附去除大劑量的細(xì)菌內(nèi)毒素)，使用切向流超濾系統(tǒng)可以使注射劑中細(xì)菌內(nèi)毒素降低3 個(gè)對(duì)數(shù)(0． 1%),，使用切向流超濾系統(tǒng)去除細(xì)菌內(nèi)毒素效果更優(yōu),。因此,，在注射劑制造工藝中采用活性炭除熱原，應(yīng)對(duì)制造工藝的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行合理評(píng)估,，以確保最終產(chǎn)品中熱原符合標(biāo)準(zhǔn),，保證藥品臨床的安全應(yīng)用。
活性炭作為注射劑中常用的熱原吸附劑,，已應(yīng)用多年,，為提高注射劑質(zhì)量發(fā)揮了重要的作用。同時(shí)也應(yīng)看到,，注射劑控制熱原的方式多種多樣,，進(jìn)口注射劑品種基本不再使用活性炭，隨著國(guó)內(nèi)多數(shù)制藥企業(yè)通過(guò)了新版GMP認(rèn)證,，藥品質(zhì)量保障水平有了明顯提高,，越來(lái)越多的企業(yè)可以通過(guò)控制原輔料、設(shè)備管道,、生產(chǎn)環(huán)境等,，控制產(chǎn)品的熱原水平，不再依賴(lài)活性炭的使用,，從而降低了活性炭在注射劑生產(chǎn)中帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn),。
3． 2 活性炭對(duì)注射劑元素雜質(zhì)的影響 活性炭原材料來(lái)源和生產(chǎn)工藝多樣，導(dǎo)致其可能含有不同的
元素雜質(zhì),。部分元素雜質(zhì)具有毒性,，包括神經(jīng)毒性和腎毒性等［16］，例如:長(zhǎng)期暴露于鉛的環(huán)境中,，可以導(dǎo)致小兒智力發(fā)育不良,。除元素雜質(zhì)自身帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)外，還可能對(duì)注射液的產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響,，如Fe3+ ,，Zn2+ 等易促使含VC 及酚羥基藥物等的注射液氧化變色，Fe3+ 可能與葡萄糖滅菌時(shí)形成的葡萄糖酸結(jié)合成鹽而析出,。
雖然在ChP 2015 活性炭(供注射用)中規(guī)定了重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之三十,，但ChP2015 重金屬檢查(采用硫代乙酰胺和硫化鈉作用顯色反應(yīng)對(duì)重金屬進(jìn)行控制)未明確主要雜質(zhì)種類(lèi)(USP標(biāo)準(zhǔn)從USP38 版開(kāi)始刪除了此項(xiàng))，對(duì)ICHQ3D 中規(guī)定的所有元素雜質(zhì)可能存在漏檢［17］,?；钚蕴康脑蟻?lái)源與生產(chǎn)工藝多樣，僅僅依靠藥典中的重金屬檢查,，難以保證對(duì)活性炭中元素雜質(zhì)的有效控制,。
活性炭能夠吸附藥液中的雜質(zhì)，但同時(shí)具有引入雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn),，在使用過(guò)程中,，要結(jié)合藥物性質(zhì),，全面考慮風(fēng)險(xiǎn)收益比，慎重選擇活性炭,。
3． 3 活性炭對(duì)注射劑不溶性微粒的影響 注射劑中的不溶性微粒是指藥品在生產(chǎn)或使用過(guò)程中經(jīng)各種途徑產(chǎn)生或混入的微粒性雜質(zhì),，粒徑在1 ～50 μm、肉眼不可見(jiàn),，但因其可隨血液流動(dòng)卻不能被代謝而可能對(duì)人體造成難以發(fā)現(xiàn)和潛在的嚴(yán)重危害,。不溶性微粒常見(jiàn)的來(lái)源有活性炭、滑石粉,、橡皮屑,、玻璃屑,、碘化合物等,。
活性炭作為注射劑中不溶性微粒的潛在風(fēng)險(xiǎn)源，應(yīng)引起重視,。各國(guó)藥典均未對(duì)活性炭顆粒大小進(jìn)行規(guī)定,，當(dāng)活性炭粒度較小時(shí)，會(huì)增加不溶性微粒的引入風(fēng)險(xiǎn),。因此,，在保證產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí)，應(yīng)盡量減少活性炭的使用,，盡可能降低不溶性微粒帶來(lái)的危害,。
3． 4 活性炭對(duì)注射劑主藥含量的影響 活性炭對(duì)藥物具有一定的吸附作用，特別對(duì)低劑量的藥物含量影響較大,。目前的通用做法是對(duì)于主藥含量低或主藥易被活性炭吸附的制劑,，主要采用過(guò)量投料的方式補(bǔ)償吸附的主藥。此方法對(duì)于活性炭用量和來(lái)源,、產(chǎn)品批量等均具有一定要求,，在生產(chǎn)中存在一定風(fēng)險(xiǎn)。因此,，生產(chǎn)中應(yīng)密切關(guān)注活性炭對(duì)主藥吸附的影響,，盡量降低由活性炭帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。
4 結(jié)語(yǔ)
活性炭作為注射劑中常用的吸附劑,，起到了相應(yīng)的吸附熱原作用,。同時(shí)也應(yīng)該看到，活性炭原材料與生產(chǎn)工藝的多樣性,、活化機(jī)理的不確定性,、質(zhì)量控制的局限性以及由此而導(dǎo)致引入雜質(zhì)和不溶性微粒的可能性，都會(huì)給活性炭在注射劑中的應(yīng)用帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn),。企業(yè)應(yīng)建立藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí),，從生產(chǎn)全過(guò)程控制產(chǎn)品質(zhì)量,，通過(guò)控制原輔料、設(shè)備管道,、生產(chǎn)環(huán)境等微生物及熱原水平,，來(lái)滿足對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。
嚴(yán)格控制原輔料的微生物及熱原水平,，嚴(yán)格執(zhí)行新版GMP的各項(xiàng)規(guī)定,，盡可能減少活性炭在注射劑生產(chǎn)中引入的風(fēng)險(xiǎn)，是我國(guó)注射劑生產(chǎn)企業(yè)降低注射劑潛在風(fēng)險(xiǎn),、提高藥品質(zhì)量的合理選擇,，也是參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的必由之路。