因為梅里菲爾德早在1963年，他就開創(chuàng)了固相合成的先河,，并因此獲得了諾貝爾獎,。梅里菲爾德抯首先為生物聚合物開發(fā)的固相合成概念已經(jīng)擴(kuò)展到涉及有機(jī)合成的每個領(lǐng)域。許多實驗室和公司致力于開發(fā)適用于SPS的技術(shù)和化學(xué),。這導(dǎo)致了組合化學(xué)的驚人爆發(fā),，深刻地改變了新藥、新催化劑或新自然發(fā)現(xiàn)的方法,。
有機(jī)合成中固體載體的使用依賴于三個相互關(guān)聯(lián)的要求:
1)對合成條件呈惰性的交聯(lián)的不溶性聚合材料,；
2)將底物連接到該固相上的一些方法，其允許在合成過程中從固相載體上選擇性切割一些或所有產(chǎn)物,，用于分析反應(yīng)的程度，并最終得到感興趣的最終產(chǎn)物,；
3)允許反應(yīng)性基團(tuán)的選擇性保護(hù)和去保護(hù)的化學(xué)保護(hù)策略,。
梅里菲爾德開發(fā)了一系列可以用來合成蛋白質(zhì)的化學(xué)反應(yīng),。合成方向與電池中使用的方向相反。預(yù)期的羧基末端氨基酸錨定在固體支持物上,。然后,，下一個氨基酸與第一個氨基酸偶聯(lián)。為了防止鏈在這一點(diǎn)上進(jìn)一步增長,，加入的氨基酸的氨基被封閉,。偶聯(lián)步驟后，從伯氨基上除去嵌段,，用下一個氨基酸重復(fù)偶聯(lián)反應(yīng),。這個過程一直持續(xù)到肽或蛋白質(zhì)完成。然后,，將該分子從固體支持物上切下,，并除去任何保護(hù)氨基酸側(cè)鏈的基團(tuán)。最后,，肽或蛋白質(zhì)被純化以除去部分產(chǎn)物和含有錯誤的產(chǎn)物,。
在化學(xué)上，固相合成是將分子結(jié)合在一個珠子上,，在反應(yīng)物溶液中分步合成的方法,；與正常的液態(tài)合成相比，更容易從產(chǎn)物中除去過量的反應(yīng)物或副產(chǎn)物,。在這種方法中,，結(jié)構(gòu)單元的所有反應(yīng)性官能團(tuán)都受到保護(hù)。能夠參與溶液中和珠子上的結(jié)構(gòu)單元之間的所需反應(yīng)的兩個官能團(tuán)可以通過去保護(hù)的順序來控制,。這種方法用于合成肽,、脫氧核糖核酸(DNA)和其他需要以一定排列合成的分子
在固相合成的基本方法中，使用具有兩個官能團(tuán)的結(jié)構(gòu)單元,。構(gòu)造塊的一個官能團(tuán)通常受保護(hù)保護(hù)基,。起始材料是與構(gòu)件結(jié)合的珠子。首先,，將該珠子加入到受保護(hù)構(gòu)件的溶液中并攪拌,。在珠子和受保護(hù)的構(gòu)件之間的反應(yīng)完成后，除去溶液并洗滌珠子,。然后除去保護(hù)基,，重復(fù)上述步驟。所有步驟完成后,，從珠子上切下合成的化合物,。
如果合成包含兩種以上結(jié)構(gòu)單元的化合物，則在結(jié)合到珠上的結(jié)構(gòu)單元的去保護(hù)之前增加一個步驟；珠上不與添加的結(jié)構(gòu)單元反應(yīng)的官能團(tuán)必須被另一個保護(hù)基團(tuán)保護(hù),，該保護(hù)基團(tuán)在結(jié)構(gòu)單元的去保護(hù)條件下不被除去,。缺少該步驟的構(gòu)件的副產(chǎn)物僅被該步驟阻止。此外,，該步驟使得從珠子切割后純化合成的化合物變得容易,。
1.肽的固相合成
固相合成是合成肽常用的方法。通常,，在這種方法中,，肽是從氨基酸鏈的羰基側(cè)到氨基側(cè)合成的，盡管在細(xì)胞中肽是以相反的方向合成的,。在肽合成中,，氨基保護(hù)的氨基酸與珠子(樹脂)結(jié)合，在羰基和樹脂之間形成共價鍵,。然后氨基被去保護(hù),，并與下一個氨基保護(hù)的氨基酸的羰基反應(yīng)。珠子現(xiàn)在含有兩種氨基酸,。重復(fù)這一循環(huán)以形成所需的肽鏈,。所有反應(yīng)完成后，合成的肽從珠子上切割下來,。
在該肽合成中常用的氨基保護(hù)基團(tuán)是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)和叔丁氧基羰基(Boc),。用堿從氨基末端除去Fmoc基團(tuán)，而用酸除去Boc基團(tuán),。
2.DNA的固相合成
DNA也是通過固相法合成的,。雖然DNA可以在燒瓶中合成，但在化學(xué)中幾乎都是用DNA合成儀合成的,。DNA合成儀中DNA合成的機(jī)制基于固相合成,；它還使用一顆珠子進(jìn)行合成。
3.應(yīng)用程序
• 在藥物研究中,，固相合成被用于從Rink樹脂[1]開始合成N-(嘧啶-2-基)氨基酸酰胺,。
• 非共價固相有機(jī)合成
4.參考
1.N-(嘧啶-2-基)氨基酸酰胺的固相合成
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