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鉑類抗腫瘤藥物是應(yīng)用廣泛的抗癌藥物之一 用于治療肺癌,、結(jié)直腸癌,、卵巢癌,、頭頸部癌、乳腺癌和膀胱癌[1],，[2],。順鉑是美國食品和藥物管理局（FDA）于1979年批準(zhǔn)的第一種化合物[3],，對(duì)癌癥管理產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響,，現(xiàn)在通常用于腫瘤內(nèi)科。然而,，由于耐藥性現(xiàn)象和劑量限制性引起的嚴(yán)重問題阻礙了其臨床使用,。為了克服這些限制，已經(jīng)投入了大量精力來開發(fā)具有更好毒性特征和改進(jìn)活性的新型類似物,。修飾包括用草酸鹽配體作為離去基團(tuán)和二氨基環(huán)己烷（DACH）配體置換 反式-L異構(gòu)體導(dǎo)致奧沙利鉑（反式-L-二氨基環(huán)己烷草酸鉑（II））,。奧沙利鉑是一種突出的第三代藥物，保留了順鉑的抗腫瘤特性,，而沒有臨床毒性[4],。除DNA損傷外，奧沙利鉑還誘導(dǎo)核糖體生物發(fā)生應(yīng)激[5],，并通過觸發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）來幫助產(chǎn)生針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)[6],，[7]。盡管在療效方面具有這些積極特征,，但已有反復(fù)奧沙利鉑給藥周期的神經(jīng)毒性[8]和腎衰竭病例的報(bào)道[9],，[10]。

在這種情況下,，納米藥物通過降低藥物毒性和通過組織或細(xì)胞靶向提高治療效果,，有望改善鉑類抗癌治療。到目前為止,，已經(jīng)做出了許多努力來開發(fā)捕獲奧沙利鉑或其衍生物的納米載體[1],，[11]，[12],，[13],，[14]，[15],。與非包封藥物相比,，鉑類藥物在脂質(zhì)體中的包封在幾種腫瘤模型上顯示出更高的抗癌活性[16]。MBP-426是一種攜帶奧沙利鉑并用轉(zhuǎn)鐵蛋白裝飾的脂質(zhì)體制劑,，目前正處于II.期臨床開發(fā)階段,，與亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶聯(lián)合用于治療胃腺癌[17]。還研究了聚合物納米顆粒（NP）和膠束的鉑遞送,。 由N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）AP5346（ProLindac®,，Access Pharmaceuticals,，Inc.）與DACHPt偶聯(lián)的NP在腫瘤生長抑制和安全性方面顯示出*的活性[18]，[19],。Cabral及其同事開發(fā)了一種由PEG-b-（聚）谷氨酸組成的共聚膠束,，用于順鉑或（1，2-二氨基環(huán)己烷）鉑（II）（DACHPt）封裝[20],，[21],。與游離奧沙利鉑相比，DACHPt膠束顯著延長血液循環(huán),，腫瘤組織中蓄積更多[20],。2-二氨基環(huán)己烷）鉑（II）（DACHPt）封裝[20]，[21],。與游離奧沙利鉑相比,，DACHPt膠束顯著延長血液循環(huán)，腫瘤組織中蓄積更多[20],。2-二氨基環(huán)己烷）鉑（II）（DACHPt）封裝[20],，[21]。與游離奧沙利鉑相比,，DACHPt膠束顯著延長血液循環(huán),，腫瘤組織中蓄積更多[20]。

基于這一背景,，本工作的目的是設(shè)計(jì)和開發(fā)一種由透明質(zhì)酸（HA）和聚精氨酸（PA）等生物啟發(fā)聚合物制成的新型NP系統(tǒng),，用于DACHPt封裝[22]。選擇HA和PA是因?yàn)樗鼈兙哂袩o毒性,、生物降解性和生物相容性[23],。HA是一種陰離子多糖，廣泛用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用[24],，[25],，[26]。它是一種糖胺聚糖,，也是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的重要組成部分,。此外，它可以特異性識(shí)別膜糖蛋白,，例如被各種癌細(xì)胞過表達(dá)的CD44受體[27],，[28]。PA是一種陽離子聚氨基酸,，由重復(fù)28至32個(gè)精氨酸部分組成,，可被體內(nèi)肽酶降解，確保高生物相容性[29],。對(duì)負(fù)載DACHPt的NP進(jìn)行了優(yōu)化,， 評(píng)估物理化學(xué)特征及其細(xì)胞毒性活性 體外 針對(duì)胰腺（B6KPC3）,，肺癌（A549）和結(jié)腸（HT-29）癌細(xì)胞系。還評(píng)估了DACHPt負(fù)載NP通過量化HMGB1（高遷移率組框1）和ATP等警報(bào)因子的釋放來誘導(dǎo)ICD的能力,。還評(píng)估了癌細(xì)胞對(duì)這些納米系統(tǒng)的攝取機(jī)制與CD44表達(dá)的相關(guān)性,。最后， 體內(nèi) 在健康小鼠靜脈內(nèi)給藥（IV）后的藥代動(dòng)力學(xué)研究中評(píng)估了開發(fā)的NP的行為,。