聚乙二醇化是聚乙二醇（PEG）鏈的共價連接，目前被認為是增加穩(wěn)定性和延長脂質(zhì)體體內(nèi)循環(huán)時間的有效方法,。 納米載體,，如脂質(zhì)體和可生物降解的聚合物納米顆粒，是靶向藥物遞送治療癌癥和許多其他疾病的有前途的工具,，其中許多載體已獲得臨床批準(zhǔn),，可用于遞送多種治療方法[1-5]。它們結(jié)合了生物相容性和相對無毒的優(yōu)點,，并具有保護封裝的有效載荷免受酶降解或其他不利條件的固有能力[6,，7]。此外,，它們已被證明通過改變藥物的藥代動力學(xué)特征來提高包封藥物的治療指數(shù)并降低其毒性[8,，9],。 總的來說，這些優(yōu)勢導(dǎo)致納米級藥物載體在許多臨床環(huán)境中獲得批準(zhǔn),，涉及各種小分子療法和最近的siRNA,。然而，基于納米載體的療法在醫(yī)學(xué)中的廣泛使用偶爾受到對載體潛在毒性的擔(dān)憂的限制,。
據(jù)報道,，在動物實驗中，具有某些物理和化學(xué)特性的納米載體可以啟動宿主免疫系統(tǒng),，導(dǎo)致包封藥物的嚴重不良反應(yīng)和/或缺乏治療效果[10-12],。例如，發(fā)達的納米載體的表面靜電荷和/或粒徑是定義這種免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)[13],。在這些實驗中,，納米顆粒基本上被免疫細胞識別為外來顆粒,，從而誘導(dǎo)多級免疫反應(yīng),。此外，據(jù)報道,，納米顆粒與循環(huán)血清蛋白（例如屬于原代體液免疫系統(tǒng)的補充蛋白）相互作用,，導(dǎo)致它們被單核吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）細胞快速全身清除[14，15],。 單核吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）由樹突狀細胞（DC）,，單核細胞和巨噬細胞組成，是先天免疫系統(tǒng)的一部分,，在免疫反應(yīng)的所有階段對病原體和異物的吞噬作用起著關(guān)鍵作用,。綜上所述，這些與免疫系統(tǒng)的相互作用有可能影響給藥納米載體的體內(nèi)命運,，并可能損害其治療性能,。
聚乙二醇化是聚乙二醇（PEG）鏈的共價連接，目前被認為是增加穩(wěn)定性和延長脂質(zhì)體體內(nèi)循環(huán)時間的有效方法,。據(jù)報道,，聚乙二醇化會阻礙循環(huán)中蛋白調(diào)理素吸附到脂質(zhì)體表面，導(dǎo)致肝臟和脾臟中單核吞噬細胞對脂質(zhì)體的清除增加[16,，17],。因此，聚乙二醇化改善了脂質(zhì)體以及包封治療劑在循環(huán)中的停留時間,。在藥物遞送領(lǐng)域,，聚乙二醇化和非聚乙二醇化脂質(zhì)體已獲得多項臨床批準(zhǔn)。 聚乙二醇化脂質(zhì)體制劑最成功的例子是Doxil®（封裝抗癌藥物阿霉素（DXR）的聚乙二醇化脂質(zhì)體）， 批準(zhǔn)用于卡波西肉瘤,、卵巢癌,、乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤[18-20]。然而,，聚乙二醇化脂質(zhì)體引起了一些與脂質(zhì)相關(guān)的副作用,。在一些患者中，Doxil®在第一次注射時立即引起超敏反應(yīng),。許多研究證實了補體活化在初次注射Doxil®治療的患者中高達25%-45%的全身反應(yīng)中的作用[12,，21，22],。通過減慢Doxil®輸注速率和給予患者用藥前治療,，可以很好地控制這種反應(yīng)[23，24],。多敏反應(yīng)很少見于第二次及后續(xù)的Doxil®治療[24],。初次注射時引起立即超敏反應(yīng)。許多研究證實了補體活化在初次注射Doxil®治療的患者中高達25%-45%的全身反應(yīng)中的作用[12,，21,，22]。通過減慢Doxil®輸注速率和給予患者用藥前治療,，可以很好地控制這種反應(yīng)[23,，24]。多敏反應(yīng)很少見于第二次及后續(xù)的Doxil®治療[24],。初次注射時引起立即超敏反應(yīng),。許多研究證實了補體活化在初次注射Doxil®治療的患者中高達25%-45%的全身反應(yīng)中的作用[12，21,，22],。通過減慢Doxil®輸注速率和給予患者用藥前治療，可以很好地控制這種反應(yīng)[23,，24],。多敏反應(yīng)很少見于第二次及后續(xù)的Doxil®治療[24]。24]多氧反應(yīng)在第二次及以后的多克西爾®發(fā)作時很少見[24],。24]多氧反應(yīng)在第二次及以后的多克西爾®發(fā)作時很少見[24],。
2.PEG的免疫原性
聚乙二醇（PEG）是一種生物惰性熱彈性親水聚合物,，分子式為（C2nH4n+2On+1）,。它是一種無毒、非離子的醚二醇,，具有GRAS（通常被認為是安全的）設(shè)計,，越來越多地用作食品添加劑和藥物配方中的添加劑。在過去的幾十年里，PEG被認為是非免疫原性的,。然而,，越來越多的證據(jù)表明，PEG可能比以前認識到的更具免疫原性,。健康人中抗PEG抗體的日益增加支持了這一點,，這些健康人越來越多地暴露于PEG添加劑[25，26],。例如,，Armstrong等人[27]報告說，在健康獻血者中,，25%存在抗PEG抗體,。后來， Yang和Lai[28]記錄了在沒有聚乙二醇化產(chǎn)品治療史的患者中約42%的抗PEG抗體濃度更高,。在未接受含PEG藥物的健康個體中,，預(yù)先存在的抗PEG抗體的患病率較高，這歸因于頻繁使用含PEG或PEG偶聯(lián)的產(chǎn)品,，這些產(chǎn)品是個人護理,，美容和家庭清潔產(chǎn)品（例如肥皂，防曬霜,，化妝品）以及加工食品中的常見成分,。因此，Yang和Lai提出了PEG抗體形成的試探性機制,，其中潰瘍,，擦傷和皮膚撕裂等各種調(diào)味品可能導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)和在PEG存在下誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。經(jīng)常使用含有或與PEG耦合的產(chǎn)品,，例如肥皂,， 洗發(fā)水、牙膏,、乳液或洗滌劑會導(dǎo)致PEG滲透到炎癥部位,，與免疫細胞接觸會刺激抗PEG抗體的產(chǎn)生[28]。當(dāng)人類受試者接受聚乙二醇化治療時,，預(yù)先存在的抗PEG抗體可能會引發(fā)對PEG的進一步免疫原性反應(yīng)[25,，26]。這些預(yù)先存在的和誘導(dǎo)的抗PEG抗體共同可能損害臨床上對聚乙二醇化藥物的反應(yīng)[29-31],。 這些預(yù)先存在的和誘導(dǎo)的抗PEG抗體共同可能損害臨床上對聚乙二醇化藥物的反應(yīng)[29-31],。 這些預(yù)先存在的和誘導(dǎo)的抗PEG抗體共同可能損害臨床上對聚乙二醇化藥物的反應(yīng)[29-31]。
3.接枝PEG在納米載體上的功能
如上所述,，PEG已被用于脂質(zhì)體,、納米顆粒和治療性蛋白質(zhì)等納米載體的表面修飾,，以增加其循環(huán)半衰期[32-36]。據(jù)報道,，接枝在表面上的PEG增加了它們的親水性并起到空間位阻屏障的作用,，阻礙了納米載體與參與MPS細胞識別載體的血清蛋白調(diào)理素之間的相互作用[17]。與非聚乙二醇化納米載體相比,，未被MPS細胞過早吸收的聚乙二醇化納米載體（如聚乙二醇化脂質(zhì)體,、聚乙二醇膠束和聚乙二醇化蛋白）具有更大的機會達到并遞送更高水平的治療劑以靶向不緩解的器官。 這可能是由于聚乙二醇化在納米載體表面上賦予的隱身特性,，因此MPS細胞對聚乙二醇化納米載體的攝取減少,，這部分解釋了為什么它們獲得了許多臨床批準(zhǔn)[1，19,，37,，38]。
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