泡囊的幾種不同制備方法

泡囊又稱囊泡,、類脂質體或非離子型表面活性劑泡囊,，具有封閉的雙層結構，雙層殼層內(nèi)外均是親水基團,，空腔的中心可容納水性介質,，夾在雙層親水基團中間的是疏水基團。

泡囊可由兩親性線形嵌段共聚物在溶液中自組裝形成,，稱為聚合物泡囊(polymer vesicles或polymersomes),，它的疏水段更長，因此它比由一般非離子型表面活性劑形成的泡囊物理穩(wěn)定性更高,。本文討論的作為藥物載體的泡囊主要指聚合物泡囊,。

泡囊同膠柬的關系：

兩親性嵌段共聚物在溶液中可以自發(fā)形成膠束，亦可形成共聚物泡囊,，有人認為主要取決于共聚物分子中親水段(如POE或PEG)所l與的體積比(fEo),。當0．2<fE0<O．42時因疏水段很長易形成疏水核心的管形(亦稱蟲形)的聚合物膠束,；0．42<‰<0．5時疏水段長度適當，易聚集成疏水核心的夾層外殼,、中心為親水空腔的聚合物泡囊,，fEo>0．5時親水段很大，形成錐形分子,，然后形成聚合物膠束,。

泡囊的制備方法

1、 薄膜分散法：

先將材料溶液蒸發(fā)成薄膜,，再加水性介質采用手搖,、攪拌或超聲分散形成泡囊，是制備泡囊常用的方法,，操作步驟不盡相同,，其泡囊多為多事型，對水溶性藥物的包載量低于單室型,，而釋放則相對較緩慢,。可以先制備泡囊,，再包載藥物,，如以PEG為親水段，同以PLA或PCL作疏水段聚合成的ABC,，可形成聚合物泡囊,，用以包載藥物多柔比星(DOX),。將共聚物的HCCl3溶液在氮氣氛下蒸發(fā)成薄膜，再真空干燥除凈HCCl3，加硫酸銨溶液使薄膜水化,，并溫育促進泡囊的自組裝,，再透析除鹽后,，將藥物溶液加入,，溫育使藥物

進入泡囊，再用PBS透析除去剩余藥物,，即得DOX聚合物泡囊混懸液,。由不同相對分子質量的共聚物可以得到粒徑從100 nm～10斗m的聚合物泡囊。體外釋藥試驗表明,，隨著疏

水段(PLA或PCL)的水解,，釋藥逐漸加速，并認為其釋放是由水解后在泡囊內(nèi)形成微孔而啟動的,。

也可以形成泡囊和包載藥物同時進行,，如卡鉑泡囊的制備，將Span溶于*醚,，減壓旋轉蒸發(fā)除去*醚得薄膜,，加溶有卡鉑的緩沖液振搖得泡囊的混懸液,。加甘露醇后制成凍

干品備用。加水后再分散性好,，泡囊平均粒徑3．72斗m,，徑距0．66，包封率29．2％,，體外釋藥tl／2比原藥延長9．14倍,，有明顯的緩釋性。動物試驗表明,，泡囊的大攝取率以肺大(為3．43),，靶向效率增加0．5～9倍(對不同器官)，峰濃度比以肺大(1．5倍),，說明肺靶向性顯著(而原藥主要分布于血液中),，肺AUC為原藥的3．4倍,，而且毒性也比原藥降低(LD,。增大)。如流感病毒疫苗泡囊的制備,，將Span 40或Span 60,、膽固醇、磷酸二鯨蠟酯(DCP)溶于HCCl3后,，60～65℃旋轉蒸發(fā)形成薄膜,，再通氮除氧得干膜，加PBS于60℃將膜水化,，于室溫同流感病毒疫苗滾動溫育再超聲,，在氮氣氛下用聚碳酸酯薄膜過濾除去大粒，再超離心分離,，凍干,。試驗結果說明疫苗制成泡囊后活性并未喪失。包封率結果：用Span 60者均高于Span 40,，含膽固醇愈多包封率愈高,。粒徑：用Span 60者(263±56)nm，用Span 40者(341±91)nm,。體外釋放含Span 60的釋放較快,，釋放65％約需24 h，含Span40的釋放65％約需48 h,。

2,、逆相蒸發(fā)法：

逆相蒸發(fā)法先制備乳狀液，蒸發(fā)除去有機溶劑后可獲得大單竄泡囊,，因其水性空腔容積較大,，包封率也較高,，但釋藥比多室泡囊要快一些。如紫杉醇在HCCl3中易溶,，在水中不溶,，對多種腫瘤有良好的治療作用，但毒副作用嚴重,，故研制其泡囊,。采用逆相蒸發(fā)法避光進行。先將膽同醇,、DCP,、Q-生育酚(31：7：2)和紫杉醇溶于HCCl3中減壓蒸發(fā)形成脂質膜，加yi醚溶解,，加聚山梨酯60或80的Tris／HCl緩沖液,，超聲成0／w型乳狀液，減壓除去yi醚至形成水混懸液,，通氮除盡yi醚,，冰浴超聲，得泡囊,。粒徑7 tun以下的占93％,，藥物包封率為98％。亦可將有機相先制成凝膠,，再分散成O／W型乳狀液,。如將藥物水溶液2 Inl加材料的yi醚溶液20 Inl，于4℃超聲乳化成W／O型乳狀液,，室溫下使yi醚蒸發(fā)得稠厚凝膠,，加3 ml PBS漩渦混合成混懸液，再室溫同旋蒸發(fā)15min,，得載藥泡囊混懸液,。

3、揮發(fā)性溶劑注入法：

將材料溶于yi醚或無水乙醇,，用注射器以適當速度注入攪拌下含藥物的緩沖液中制備,。多得小單室泡囊，包封率較薄膜分散法高,。如將Span(或再加膽固醇和DCP)溶于yi醚,，用注射器緩緩射入溶有氟尿嘧啶的PBS中，室溫攪拌一定時間即得載藥的泡囊混懸液,。結果顯示,，泡囊粒徑小于10“m，用Span40或60得的泡囊體外6 h的釋放度稍小于用Span 20或80得的泡囊,，以用Span 40的釋放慢,，僅由Span 40得的泡囊平均粒徑約8舭n,，材料中加膽固醇的使平均粒徑降低，包封率和釋放度也降低,，而材料中再加入DCP,，則粒徑、包封率及釋放度均進一步降低(這幾種影響因素的實驗結果,，不同的報道并不一致),。但加有DCP的泡囊負電荷增多，認為有利于問癌細胞的結合發(fā)揮抗癌藥的療效,。藥物的包封率隨材料的濃度增大而直線升高,。同原藥溶液相比，經(jīng)包載后藥物靜注后在肝,、肺,、腎中的分布升高，而在腸中的分布降低,，血藥濃度表現(xiàn)出緩釋特性,，藥動學參數(shù)改變，消失半衰期和AUC增大,，分布體積降低,。

4、乳化法：

將少量水相與較多量的材料有機溶液乳化制成W／O型乳狀液,，再加較大量水相進行第二次乳化得W／O／W型復乳，再蒸發(fā)除去有機溶劑可得泡囊,?？梢灾频脝问倚团菽摇Ｓ腥藨么朔ǖ粤鲃訉Ч苤苽?，導管外層為橫截面為1mm2的方形管,，其內(nèi)緊密插入一雙層圓玻管，此雙層管一端拉成尖嘴,，兩層尖嘴的內(nèi)徑分別為40及200仙m,。內(nèi)圓管通藥物水溶液作內(nèi)水相，噴出的液滴被由外圓玻管射出的油相(聚丙烯酸正丁酯一聚丙烯酸的THF／甲苯溶液)包圍成油為外相的乳滴,，此乳滴射入方管中的水相(80％甘油水溶液,，流向同上面相反)即形成W／O／W復乳?？刂聘饕旱牧魉?，可以得到每個油滴中僅含一個內(nèi)水相液滴的復乳，其中的有機溶劑揮發(fā)后即形成分散在甘油水溶液中的載藥泡囊,，粒徑約為70岬,，大小均勻,。

5、前體泡囊：

   泡囊通常分散在液體介質中,，運輸不便,，貯藏時仍有聚集、合并和泄漏等物理穩(wěn)定性問題,，故研究將其制成前體泡囊(proniosomes),，臨用前加介質攪拌溫育即得泡囊混懸液。目前已用于包載各種水溶性和水不溶性藥物,。其制備工藝簡單,，運輸、貯藏穩(wěn)定性好,，具有工業(yè)化生產(chǎn)前景,。例如雌二醇前體泡囊的制備，將Span 40,、膽固醇,、十二烷基硫酸鈉和雌二醇在HCCl3／乙醇(體積比5／1)的混合溶劑中溶解，用噴霧器分次將該溶液噴入圓底燒瓶內(nèi)山梨醇的表面上,，每次噴入后將燒瓶裝入減壓旋轉蒸發(fā)儀上,，于65。C水浴減壓旋轉15 min使山梨醇近干,，再噴第二次,，反復操作直至溶液噴完為止。取下燒瓶置真宅保干器中過夜,，即得干燥粉末狀前體泡囊,。將所得前體泡囊加水于80。C旋渦混合2 min,，山梨醇溶解即得雌二醇泡囊混懸液,。另外，亦可先制備泡囊,，再將泡囊混懸液轉化為前體泡囊,，如在旋轉蒸發(fā)儀的圓底燒瓶內(nèi)盛山梨醇粉末(載體材料，水浴65～70,。C),，用雌二醇(水中不溶)的泡囊混懸液少量噴灑，避免形成濕塊,，約20 nfin后,，待山梨醇變干，再噴加少量混懸液，反復操作,，后將粉末在干燥器中進一步干燥,，即得。將所得前體泡囊加水于80,。C旋渦混合2 min,，山梨醇溶解，即再生得雌_二醇泡囊混懸液,。其泡囊粒徑,、體外釋放、包封率等同原泡囊混懸液均無明顯變化,。

二親嵌段共聚物可以用于泡囊制作的材料有：

PLGA-mPEG

PDLLA-mPEG

PLLA-mPEG

主動靶向材料：

PLGA-PEG-MAL

PLGA-PEG-NHS

PLGA-PEG-NH2

PLGA-PEG-COOH

PLGA-PEG-SH

PLGA-PEG-Folate

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