膠束/泡囊/納米凝膠的應(yīng)用和制備以及材料選取建議
一,、定義
嵌段共聚物是由化學(xué)結(jié)構(gòu)式和性能不同的兩種或兩種以上大分子通過頭尾連接所形成的共聚物,，每一種大分子鏈的重復(fù)單元至少幾十個(gè)以上。通常用A,、B,、C等來分別表示不同單元組成的鏈段。嵌段共聚物可表示為：
A-B A-B-C A-B-A (A-B)n (A-B)nX
其中,，A-B表示兩嵌段共聚物,；A-B-C表示三嵌段共聚物，且每一鏈段由不同的單體單元聚合而成,；A-B-A也表示三嵌段共聚物,，但中間段為B嵌段，兩端為A嵌段,；(A-B)n表示交替嵌段共聚物,；(A-B)nX表示星狀接枝共聚物，其臂數(shù)為n,，核心為X,。
二、應(yīng)用
膠束
由親水性的外殼和親脂性的內(nèi)核組成,，嵌段共聚物材料多為親水-疏水共聚物,，親水部分為具有生物相容性的共聚物，疏水部分為具有生物降解性的共聚物,。
1,、膠束應(yīng)用：抗腫瘤藥物膠束、抗真菌藥物膠束,、抗炎藥物膠束,、透過血腦屏障、基因傳遞,、放射,、照影藥物包封等
2、制備方法：化學(xué)共聚法
物理共聚法：
溶解法：將共聚物用適量蒸餾水溶解后,，加入一定量的藥物,，攪拌一定時(shí)間，用0.45um的濾膜過濾,，得半透明乳光膠束溶液,。
乳化溶劑蒸發(fā)法：共聚物溶于水，加入藥物的HCCl3溶液，超聲或勻漿一定時(shí)間,，蒸發(fā)除去HCCl3,，0.45um的濾膜過濾，得半透明乳光膠束溶液,。
透析法：將共聚物和藥物溶于與水混溶的有機(jī)溶劑如三氯甲烷,、二氯甲烷、乙醇,、二甲基甲酰胺或四*呋喃中,，裝于透析膜中，用PBS或水透析一定時(shí)間,，0.45um的濾膜過濾,，得半透明乳光膠束溶液,。
3,、膠束材料選取：做膠束一般選用二嵌段共聚物,，疏水段的分子量大于PEG或相等,，當(dāng)疏水鏈大于親水鏈，膠束的穩(wěn)定性更高,，載藥性越好,。但一般疏水段的分子量不大于8000，大于8000容易產(chǎn)生沉淀,，而親水段的PEG一般在5000分子量以下,，也就是重復(fù)單元在117個(gè)以內(nèi)為佳。做膠束我們一般會(huì)選用硬度較小的疏水性材料,，比如PCL,、PDLLA和PLGA，但PLGA比PDLLA降解快,。
材料的硬度：PLLA>PLGA>PDLLA>PCL
西安凱新生物科技有限公司推薦的幾款做膠束的材料有：
PCL2000-PEG2000 PCL2000-PEG1000 PCL5000-PEG2000
PDLLA2000-PEG2000 PDLLA5000-PEG2000 PDLLA2000-PEG1000
PLGA2000-PEG2000 PLGA5000-PEG2000
4,、兩種提高膠束有效性的方法：①對(duì)嵌段共聚物進(jìn)行化學(xué)修飾，制成功能性的嵌段共聚物,。
目的：提高膠束穩(wěn)定性,，進(jìn)一步延長(zhǎng)膠束的循環(huán)時(shí)間，可暫時(shí)控制藥物的釋放,。
②在膠束遞藥系統(tǒng)中添加助劑,，如通道蛋白和金屬微粒。
目的：控制藥物的釋放,。例如,，通過外部刺激實(shí)現(xiàn)脈沖釋藥。
泡囊,，即由密閉雙分子層所形成的球形或橢球形中空結(jié)構(gòu),表面活性劑和兩親性嵌段共聚物均可形成泡囊,，由嵌段共聚物形成的泡囊稱為聚合物泡囊,。
泡囊可由兩親性線形嵌段共聚物在溶液中自組裝形成，稱為聚合物泡囊(polymer vesicles或polymersomes),，它的疏水段更長(zhǎng),，因此它比由一般非離子型表面活性劑形成的泡囊物理穩(wěn)定性更高
1、泡囊的形成：當(dāng)親水嵌段在聚合物中的總質(zhì)量分?jǐn)?shù)f ≈35 ± 10%時(shí),，聚合物自組裝形成泡囊,。
2、應(yīng)用：泡囊多用于抗癌藥物,、核酸/基因傳遞
3,、優(yōu)點(diǎn)：與脂質(zhì)體相比，穩(wěn)定性更好,；嵌段共聚物易修飾,，應(yīng)用范圍更廣。
4,、制備方法：①薄膜分散法：先將材料溶液蒸發(fā)成薄膜,，再加水性介質(zhì)采用手搖、攪拌或超聲分散形成泡囊,。
②乳化法：將少量水相與較多量的材料有機(jī)溶液乳化制成W／O型乳狀液,，再加較大量水相進(jìn)行第二次乳化得W／O／W型復(fù)乳，再蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑可得泡囊,。
③逆相蒸發(fā)法：逆相蒸發(fā)法先制備乳狀液,，蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑后可獲得大單竄泡囊,，因其水性空腔容積較大,，包封率也較高,，但釋藥比多室泡囊要快一些。
④揮發(fā)性溶劑注入法：將材料溶于乙*或無水乙醇,，用注射器以適當(dāng)速度注入攪拌下含藥物的緩沖液中制備,。多得小單室泡囊，包封率較薄膜分散法高,。
5,、推薦材料：PCL1000-PEG2000 PCL2000-PEG5000
納米凝膠
納米凝膠是一種具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的功能高分子材料，在水中能夠表現(xiàn)出很好的溶脹性質(zhì),，但卻不能溶于水,。在藥物緩釋載體組織工程和酶的固定化載體等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。根據(jù)交聯(lián)方式不同可分為化學(xué)交聯(lián)納米凝膠和物理交聯(lián)納米凝膠,。
1,、 納米凝膠分類：
① 溫度敏感性納米凝膠：
溫度敏感性水凝膠是由具有溫度敏感性的單體通過聚合反應(yīng)交聯(lián)而成，對(duì)環(huán)境溫度的變化作出一定的響應(yīng)，凝膠的體積也會(huì)隨著外界溫度的改變而發(fā)生轉(zhuǎn)變,。
溫度敏感性凝膠可分為兩種響應(yīng)性*不同的凝膠
1受溫度誘導(dǎo)可以溶脹的溫度敏感性凝膠,，即在高溫下水凝膠的溶脹程度隨之增大，高分子鏈因水合作用而呈現(xiàn)舒張狀態(tài),。
2受溫度誘導(dǎo)可以收縮的溫度敏感性凝膠,，即凝膠中的大分子鏈在低溫時(shí)會(huì)發(fā)生溶脹，在較高溫度下反而因聚集而收縮,，溶脹度下降,。
② pH敏感性納米凝膠
pH敏感性凝膠是對(duì)環(huán)境的pH變化能夠做出響應(yīng)的聚合物交聯(lián)而得到的凝膠。
③ 溫度/pH雙重敏感性凝膠
溫度/pH雙重敏感水凝膠的合成主要是將pH敏感性聚合物和溫度敏感性聚合物通過接枝聚合或者用互穿網(wǎng)絡(luò)連接形成的,，其中聚合物鏈都還獨(dú)立的具有各自不同的刺激-響應(yīng)性,。
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④ 電敏感性凝膠
電敏感性凝膠通常由聚電解質(zhì)類高分子構(gòu)成，能夠根據(jù)電場(chǎng)的刺激,，引起溶脹或者收縮變形,，這種變形是液體中存在的一些自由離子在電場(chǎng)作用下發(fā)生定向移動(dòng)的結(jié)果。
⑤ 光敏感性凝膠
光敏感性聚合物中因含有對(duì)光敏感的基團(tuán)對(duì)光刺激能做出響應(yīng),，該聚合物形成的凝膠受光刺激其體積能發(fā)生變化,。光敏感性凝膠中實(shí)質(zhì)是引入了溫敏性材料,，受到光作用時(shí)溫敏性材料做出響應(yīng),。
⑥ 磁敏感性凝膠
磁場(chǎng)敏感性水凝膠是對(duì)磁場(chǎng)具有響應(yīng)特性的一類環(huán)境敏感性水凝膠。該凝膠一般是由含有功能組分和聚合物基質(zhì)所有成的復(fù)合凝膠,。
2,、 納米凝膠的應(yīng)用
只能水凝膠由于其對(duì)環(huán)境敏感性和多樣性受到人民的青睞，它可以做傳感,、處理和執(zhí)行功能,，特別是具有對(duì)外界刺激敏感性的同時(shí)又具有良好的生物相容性、可逆性,、可降解性以及良好溶脹性和去溶脹性的智能水凝膠已經(jīng)在組織工程,、藥物控釋和物質(zhì)分離等領(lǐng)域得到廣泛研究和應(yīng)用。
3,、 納米凝膠制備方法
① 預(yù)聚體交聯(lián)聚合法
② 接枝共聚法
③ 單體交聯(lián)聚合法
④ 聚合物互傳網(wǎng)絡(luò)法
制備智能水凝膠的聚合物條件：聚合物的高分子鏈上要求有許多親水基團(tuán)(主鏈或側(cè)鏈),，能夠交聯(lián)形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。不同的制備方法可用不同的原料,，單體,、聚合物、單體與共聚物混合物,。
4,、 納米凝膠材料選擇
溫度敏感性：PEG-PLGA-PEG
pH敏感性：PS-PAA-PS
溫敏/pH雙敏感性：OSM–PCLA-PEG–PCLA–OSM
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