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活病毒疫苗,、基因療法或含有活性細(xì)胞（細(xì)胞療法）的產(chǎn)品通常需要深冷藏才能保持穩(wěn)定性或活性，或是在-80℃,，甚至更低溫溫度(下降到-196℃),。研究表明，深冷藏存溫度會(huì)給傳統(tǒng)用于填充無(wú)菌藥品的西林瓶橡膠塞組合的容器密封完整性(CCI)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn),。

研究發(fā)現(xiàn),，在-80℃儲(chǔ)存后，在塞中有過(guò)壓現(xiàn)象,，當(dāng)注射器被插到這些西林瓶中時(shí),，柱塞向上移動(dòng)，一旦注射器被移除,，產(chǎn)品就會(huì)從被刺穿的孔中噴出,，表明西林瓶?jī)?nèi)有相當(dāng)大的正壓。這種情況不僅引起了對(duì)制劑的穩(wěn)定性和有效性的關(guān)注,，而且也引起了對(duì)醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員和病人的安全性的關(guān)注,，特別是如果產(chǎn)品瓶中含有活病毒疫苗的話(huà),。

當(dāng)使用激光頂空氣體分析對(duì)瓶進(jìn)行正壓測(cè)試時(shí),，結(jié)果表明頂空條件與開(kāi)始通過(guò)制造和瓶子密封工藝獲得的頂空條件有很大的不同。

例如,，20個(gè)西林瓶充滿(mǎn)了介質(zhì),，并在大氣條件下密封。在干冰溫度(-80℃)下儲(chǔ)存一周后,，用無(wú)損激光頂空氣體分析對(duì)西林瓶進(jìn)行了分析,，結(jié)果在圖1中顯示的是三個(gè)正壓的西林瓶，以及升高的二氧化碳和耗氧量,。

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圖1：頂空二氧化碳,、氧氣和壓力測(cè)量，20瓶充滿(mǎn)介質(zhì)并在大氣條件下密封，三個(gè)西林瓶的三個(gè)不同的頂空條件表明,，這些西林瓶在干冰上儲(chǔ)存時(shí)暫時(shí)泄漏,。

CCI在-80?C儲(chǔ)存期間的失敗是西林瓶正壓的根本原因

在干冰(-80℃)上儲(chǔ)存后，圖1中產(chǎn)生的西林瓶正壓是在深冷藏存期間CCI暫時(shí)失效的結(jié)果,。在這個(gè)儲(chǔ)存期內(nèi),，寒冷、稠密的二氧化碳?xì)怏w進(jìn)入泄漏的西林瓶,，取代了開(kāi)始的空氣頂空,，儲(chǔ)存中的寒冷稠密二氧化碳重新密封西林瓶后氣體被捕捉，一旦從冷藏庫(kù)中取出并達(dá)到室溫 ,，這就導(dǎo)致缺氧,，二氧化碳含量升高，總壓力水平升高,。

有幾種情況導(dǎo)致CCI暫時(shí)失效,， 常用的丁基橡膠塞在這些低溫下失去了彈性，因?yàn)椴ＡЩD(zhuǎn)變溫度(Tg）橡膠配方介于兩者之間-55℃和-70℃,。在一定的溫度范圍內(nèi),，橡膠塞變脆。此外,，由于熱膨脹率的不同,，包裝部件以不同的速率收縮材料（玻璃瓶、橡膠塞,、金屬卷曲）導(dǎo)致材料界面可能存在間隙,。圖2顯示了一幅x射線(xiàn)斷層掃描圖像，顯示在低溫條件下橡膠塞的收縮率約為 8.5%,。大多數(shù)這種收縮發(fā)生在溫度高于tg情況下,。相比之下，硼硅酸鹽玻璃瓶的體積收縮將減少一個(gè)數(shù)量級(jí),。當(dāng)橡膠塞失去彈性時(shí),，如果密封表面之間由于材料而出現(xiàn)間隙收縮，存在密封完整性可能丟失的風(fēng)險(xiǎn),。

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圖2：一幅X射線(xiàn)斷層掃描圖像,，顯示橡膠塞在低溫條件下的收縮， 藍(lán)線(xiàn)顯示室溫下塞的形式,。

此外,，隨著溫度從室溫(RT)下降到-80℃，西林瓶中的頂空氣體壓力從1atm下降到0.66atm,，導(dǎo)致與儲(chǔ)存環(huán)境的壓差,。如果CCI 在-80℃儲(chǔ)存時(shí)丟失,，則非無(wú)菌性冷致密氣體從儲(chǔ)存環(huán)境(即80℃冷柜的空氣或干冰中的二氧化碳)迅速泄漏到儲(chǔ)存的西林瓶中， 當(dāng)泄漏的西林瓶被取出冷藏,，并升溫到高于溫度玻璃轉(zhuǎn)化溫度時(shí),，膠塞恢復(fù)彈性，包裝部件擴(kuò)展到它們的原始形式,，樣品被重新密封,，從內(nèi)部?jī)?chǔ)存環(huán)境中捕獲寒冷、致密的氣體,，隨著西林瓶溫度不斷升高,，正壓在西林瓶中積聚。這種暫時(shí)性泄漏可能會(huì)危及藥品的穩(wěn)定性和無(wú)菌性,，傳統(tǒng)的CCI檢測(cè)方法不會(huì)檢測(cè)到,。

降低CCI在-80℃存儲(chǔ)期間失敗的風(fēng)險(xiǎn)

在-80℃存儲(chǔ)期間，有幾種方法可以降低CCI失敗的風(fēng)險(xiǎn)：

1. 需要實(shí)施適當(dāng)?shù)腃CI測(cè)試方法的穩(wěn)健包裝開(kāi)發(fā)研究來(lái)選擇適當(dāng)?shù)奈髁制?塞組合,，并在深冷貯藏過(guò)程中證明密封性能,。

2. 此外，研究表明,，穩(wěn)健的軋蓋能夠持續(xù)實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)哪z塞壓縮,，從而大限度地降低了CCI失效的風(fēng)險(xiǎn)。在深低溫儲(chǔ)存過(guò)程中,，瓶蓋松的瓶子比瓶蓋緊的瓶子更容易出現(xiàn)CCI問(wèn)題,，使用殘余密封力(RSF)測(cè)試可以幫助確定軋蓋線(xiàn)的質(zhì)量。

3. 聚合物小瓶越來(lái)越多地被考慮用于深低溫儲(chǔ)存,，聚合物小瓶的收縮速度與橡膠塞相似,，有證據(jù)表明，聚合物-聚合物界面在深低溫儲(chǔ)存期間能夠保持良好的密封性,。