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卡馬西平的熱分析（DSC）測量及轉(zhuǎn)變熱力學(xué)
閱讀：1597 發(fā)布時間：2019-12-25隨著醫(yī)藥工業(yè)中質(zhì)量要求越來越高,，熱分析已成為控制藥品質(zhì)量,、新藥研究及新劑型開發(fā)的主要檢測方法之一。 美國,、英國,、日本和中國藥典均收載了熱分析方法。差示掃描量熱法（DSC）是常用的熱分析方法,，在藥物熔點,、純度、多晶型的測定,、藥品溶劑化物和水份的測定,、藥品的相容性和穩(wěn)定性測定等方面具有非常廣泛的應(yīng)用。藥物的多晶態(tài)是普遍存在的現(xiàn)象,，即相同化學(xué)成分的物質(zhì)存在多種不同的晶態(tài),。這些晶態(tài)中只有部分晶態(tài)才具有治療作用。藥物制造,、成型,、包裝等工藝過程中均牽涉到升溫過程，因此藥物在不同溫度下的多晶態(tài)以及多晶態(tài)轉(zhuǎn)變研究具有特別的重要性,。
本文以常見的卡馬西平為例,，采用耐馳公司的差示掃描量熱儀 DSC 詳細探討了藥物的多晶態(tài)轉(zhuǎn)變行為，并通過吉布斯自由能函數(shù)討論,，比較了基于實驗現(xiàn)象的動力學(xué)表述和嚴格的熱力學(xué)表述,。
實驗方法
樣品名稱:
卡馬西平 (卡巴米嗪)
分子式: C15H12N2O
儀 器: NETZSCH DSC
測評依據(jù):熔點,、焓、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和與晶型 I ,，III 晶型轉(zhuǎn)變有關(guān)的摩爾熱容及穩(wěn)定性的改變
氣 氛:氮氣
DSC 測量結(jié)果
圖 1 所示的卡馬西平晶型III的第yi次加熱過程顯示該物質(zhì)在 150~170℃的溫度范圍內(nèi)有一個很寬的吸熱過程, 熱值為2.5 KJ.mol-1(10.8 J.g-1),。樣品在 191℃出現(xiàn)熔融峰, 相應(yīng)熔融焓為 23 KJ.mol-1(97 J.g-1)。第yi次掃描所得的熔融數(shù)據(jù)與文獻值相比可得樣品物質(zhì)在加熱過程中發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變, 變?yōu)榫虸,。盡管熔融焓比文獻值低很多, 但熔點揭示了兩種晶體形態(tài)上的差別,。下面會進一步解釋低熔融焓值現(xiàn)象。
這就產(chǎn)生了下列兩個問題: 為什么卡馬西平的晶型 III 在 160℃左右轉(zhuǎn)變?yōu)榫?I,？據(jù)文獻報道, 在 176℃時晶型 III才會熔解,。以下是兩個可能的原因:
1） 與晶型 I 相比, 晶型 III 對熱比較敏感, 在所有溫度下不穩(wěn)定;
2） 晶型 III 在室溫下是一個穩(wěn)定的晶體 --這是作為一個固態(tài)的市售藥品的前提條件
在第yi次加熱中, 會達到兩種晶型穩(wěn)定性相同的溫度。當(dāng)超過所謂的熱力學(xué)轉(zhuǎn)變點, 晶型 III 就變得不穩(wěn)定,。根據(jù)熱力學(xué)原理, 晶型 III 將會轉(zhuǎn)變?yōu)榫?I,。兩個可能的原因都可以解釋圖 1 中所觀測到的現(xiàn)象。在熱力學(xué),、動力學(xué)與晶體現(xiàn)象基礎(chǔ)上,區(qū)分與闡明實驗過程中的多相態(tài)關(guān)系, 如固-固,、固-液、溶液-固態(tài)和固-氣相態(tài)關(guān)系是一項非常困難的任務(wù), 而且是不能簡單解決的,。要揭示卡馬西平兩種晶型的熱力學(xué)狀態(tài), 吉布斯自由能函數(shù)或特殊的物理化學(xué)數(shù)據(jù)是必需的,。
在冷卻過程中，可以從圖 1 中清晰地看出另一種可能性: 卡馬西平以無定形形式出現(xiàn),。即在第二次加熱中, 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為 55℃, 熱容變化值為ΔCp=0.47J.g-1.K-1,。圖 1 中玻璃化轉(zhuǎn)變區(qū)域放大后顯示為圖 2。無定形的卡馬西平在受熱時, 在106 到 121℃的溫度范圍里重結(jié)晶, 吸熱為 14 KJ.mol-1(61 J.g-1),。該樣品在 189℃出現(xiàn)熔融峰, 顯示為晶型I的熔點,。熔融焓為 20 KJ.mol-1(85 J.g-1)。與理論值相比, 實驗所測得的熔融焓值較低, 即 20 KJ.mol-1而不是 26 KJ.mol-1, 可解釋為卡馬西平的不*重結(jié)晶或在一次加熱中 205℃時的分解,。
另一個樣品, 晶型III在封閉坩堝中加熱到 200℃ (圖 3) ,。其第yi次加熱的熱力學(xué)行為和圖 1 相同。熔點為 191℃, 熔融焓 24 KJ.mol-1(102 J.g-1),。同時檢測到液態(tài)在以 10 K min-1的速率降溫時, 在 172℃自發(fā)重結(jié)晶, 結(jié)晶焓為 22 KJ.mol-1(91J.g-1),。第二次加熱沒有發(fā)現(xiàn)進一步的重結(jié)晶現(xiàn)象或固-固轉(zhuǎn)變, 僅在 190℃出現(xiàn)晶型I的熔融峰, 熔融焓 22 KJ.mol-1(95J.g-1)。由于在第二次加熱中發(fā)生玻璃化轉(zhuǎn)變, 說明樣品中含有少量無定形物質(zhì); 而且也沒有觀測到再次結(jié)晶現(xiàn)象, 這可以解釋DSC曲線中較低的熔融焓值現(xiàn)象,。根據(jù)熔點與熔融焓可得出以下結(jié)論: 樣品加熱熔融后, 在控制降溫過程中, 只有晶型I重結(jié)晶,。
第三個樣品第yi次加熱到 220℃, 得到了與前者相同的熱力學(xué)行為。當(dāng)以 10K min-1的速率從 220℃降溫到 20℃時, 沒有觀測到重結(jié)晶現(xiàn)象,。因此, 可以推斷無定形物質(zhì)的存在,。第二次加熱過程中出現(xiàn)玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變肯定了這一點 (圖 4) 。然后, 出現(xiàn)了一個溫度范圍在 90℃到 130℃的放熱重結(jié)晶過程。繼續(xù)加熱, 在 130℃至 250℃觀測到三個吸熱效應(yīng),。前兩個在 145℃與 179℃的吸熱峰可以解釋為準(zhǔn)共熔結(jié)晶二元混合物的熔融,。樣品在第yi次加熱后已經(jīng)出現(xiàn)明顯的分解, 在第二次加熱中190℃以上出現(xiàn)的放熱過程更清晰地表明了這一點。Griesser與Szelagiewicz等人在[2]中討論了卡馬西平的熱穩(wěn)定性,。根據(jù)他們的論文, 卡馬西平在 165℃以上就已觀測到分解現(xiàn)象,。進一步的實驗如: TG-FTIR, TG-MS, X-ray光譜, IR和色譜分析等, 對*解釋上述實驗中的現(xiàn)象是十分必要的。
結(jié)論:
第yi次掃描與第二次掃描的 DSC 曲線可以表征晶型 III 的熱力學(xué)行為, 觀測到固態(tài)相轉(zhuǎn)變,。要想深刻理解卡馬西平多晶型的復(fù)雜性, 需要在 DSC 測量中選用恰當(dāng)?shù)膶嶒灄l件與合適的樣品。DSC 方法的使用已在實驗部分的討論中清晰闡明,。晶型轉(zhuǎn)變的吉布斯自由能函數(shù)只能通過仔細地測量熔點與熔融焓, 才能達到一定的準(zhǔn)確度,。另外, 考慮到高活性晶型(相對于穩(wěn)定晶型而言) 的不穩(wěn)定性, 以及高熔點有機物的化學(xué)不穩(wěn)定性, 獲得高準(zhǔn)確度的熱力學(xué)數(shù)據(jù)需要熟練的實驗技術(shù)。