【摘 要】通過(guò)對(duì)凍干線配制藥液系統(tǒng),、灌裝設(shè)備,、器具的清洗滅菌程序的驗(yàn)證,，確認(rèn)凍干生產(chǎn)線藥液配制及灌裝系統(tǒng)按清洗滅菌程序進(jìn)行清洗滅菌的效果,，保證合理有效地將活性物質(zhì)殘留量控制到規(guī)定限度，并符合工藝衛(wèi)生和GMP法規(guī)的要求,，從而證明清洗滅菌程序的可行性與安全性,。 
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　　【關(guān)鍵詞】?jī)龈缮a(chǎn)線；生產(chǎn)設(shè)備,；清潔驗(yàn)證 
　　隨著2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[1]的實(shí)施,，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證的要求進(jìn)一步提高，基于風(fēng)險(xiǎn)管理的理念,，如何將相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)降至zui低,，防止生產(chǎn)過(guò)程中交叉污染的發(fā)生，確保產(chǎn)品質(zhì)量,。生產(chǎn)結(jié)束后對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的清潔方式就顯得尤為重要,，因此，需根據(jù)生產(chǎn)品種的特性制訂出“有效,、合理”的設(shè)備清潔操作規(guī)程,，并對(duì)實(shí)施的清潔方法進(jìn)行驗(yàn)證，通過(guò)驗(yàn)證報(bào)告判斷所制訂的清洗方式是否可行,。由于凍干劑的生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜,，生產(chǎn)使用的設(shè)備較多，生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高,，在此針對(duì)凍干生產(chǎn)線生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證的有效性進(jìn)行相應(yīng)的探討,。 
　　1 清潔設(shè)備的確定 
　　凍干產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程主要包括配制,、除菌過(guò)濾、灌裝,、凍干,、軋蓋、燈檢,、包裝等過(guò)程,。依據(jù)產(chǎn)品工藝流程圖及所使用的設(shè)備，篩選與藥液直接接觸的設(shè)備為清洗對(duì)象,，主要包括共用設(shè)備和設(shè)備,，如配制罐、過(guò)濾器,、灌裝機(jī),、藥液管道等。 
　　2 制訂設(shè)備清潔操作規(guī)程 
　　清潔不同的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)制定相應(yīng)的清潔操作規(guī)程,，清潔操作規(guī)程應(yīng)包括清潔的目的,、范圍、責(zé)任人員,、清潔周期,、清潔部位的確定、清潔劑的選擇（名稱(chēng),、成分,、規(guī)格、配制方法及濃度）,、清潔工具的確定,、清洗方法的建立（包括清洗時(shí)間、清潔劑的用量,、清潔劑的溫度及流量等）,、清潔過(guò)程監(jiān)控及記錄、清潔后檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn),、消毒滅菌及儲(chǔ)存條件,、使用前的檢查等。 
　　清潔劑的選擇原則：安全,、無(wú)危害性,、對(duì)設(shè)備無(wú)腐蝕性、易于清洗,、其殘留量容易檢測(cè)?，F(xiàn)常用的清潔劑有：純化水、1%～2%氫氧化鈉溶液,、1%～2%碳酸鈉溶液,、75%乙醇,、注射用水（一般用于zui后一次清洗）等。 
　　3 擬訂清潔驗(yàn)證方案 
　　設(shè)備清潔驗(yàn)證方案由清潔驗(yàn)證實(shí)施小組擬訂,，技術(shù)部,、生產(chǎn)部、QA及QC修改補(bǔ)充,，公司總工批準(zhǔn)實(shí)施,。驗(yàn)證方案的擬訂應(yīng)考慮如下問(wèn)題： 
　　3.1 確定具有代表性的品種 
　　一般情況下，一條生產(chǎn)線可進(jìn)行多個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn),，清洗方式可能有所不同,，首先應(yīng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分組，常用的分組原則為產(chǎn)品處方中原輔料的溶解性（極易溶解與易溶,、溶解,、略溶、微溶及不溶）,、活性及毒性,。毒性以zui大允許攜帶量（MACO）的大小進(jìn)行判斷，MACO是指A產(chǎn)品能進(jìn)入到B產(chǎn)品中而不導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)的zui大量,，MACO越小,，藥物毒性越大，反之則小,。分組完成后選擇各組中zui難清潔的產(chǎn)品為代表性品種[2],。 
　　3.2 取樣方法 
　　進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，取樣方法一般分為擦拭法與zui終淋洗水法,，選擇何種取樣方法,，應(yīng)基于合理的評(píng)估基礎(chǔ)之上，如采用擦拭法應(yīng)進(jìn)行回收率試驗(yàn),，回收率應(yīng)大于70%[3]，回收率的測(cè)試應(yīng)具有代表性,，選擇的材質(zhì)應(yīng)與被清潔的設(shè)備一致,。此外對(duì)取樣人應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)。 
　　3.3 取樣位置 
　　取樣點(diǎn)選擇是否合理直接影響清潔驗(yàn)證的結(jié)果,，首先應(yīng)對(duì)取樣點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析,，確定關(guān)鍵取樣點(diǎn)，其包含取樣點(diǎn)材質(zhì)（如不銹鋼或硅膠等不同材質(zhì)地區(qū)域是否取樣）,、取樣點(diǎn)部位（是否為同一設(shè)備不同功能部位）,、取樣點(diǎn)清洗難易程度（是否是以前zui難清潔部位，是否為污染狀況不穩(wěn)定部位）,。清洗難易,、污染穩(wěn)定程度可分為高,、中、低三個(gè)級(jí)別,。高等級(jí)：幾何結(jié)構(gòu)復(fù)雜,，存在死角，材質(zhì)易與藥液粘連且不易清洗,，一旦清洗不合格,，對(duì)下一品種產(chǎn)生交叉污染風(fēng)險(xiǎn)大。中等級(jí)：存在一定幾何結(jié)構(gòu),，材質(zhì)易清洗,，使用注射用水或弱酸、弱堿溶液可以達(dá)到清洗要求,。低等級(jí)：表面平整,，材質(zhì)易清洗，清洗方法簡(jiǎn)單,，使用注射用水或弱酸,、弱堿溶液可以達(dá)到清洗要求。所以選擇的取樣點(diǎn)應(yīng)是設(shè)備zui難清洗及污染穩(wěn)定程度高的部位,，比如：配制罐出口,，清洗總回流口、灌裝機(jī)灌裝配件表面等,。凍干生產(chǎn)線生產(chǎn)設(shè)備清潔風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)表1,。 
　　3.4 可接受殘留物及限度的確定 
　　主要污染物包括：上批次殘留的活性物質(zhì)、輔料,、清潔劑及微生物等,。可接受的限度標(biāo)準(zhǔn)：清潔后目測(cè)設(shè)備表面不得有可見(jiàn)異物,；上批產(chǎn)品的殘留物濃度不得高于10ppm或上批產(chǎn)品殘留物不得過(guò)其zui低日治療劑量（MTDD）的千分之一,；微生物限度采用擦拭法應(yīng)低于1CFU/25cm2，采用zui終淋洗水應(yīng)低于10CFU/100ml,；淋洗水的不溶性微粒應(yīng)符合藥典規(guī)定,；淋洗水細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)低于0.25EU/ml。特別強(qiáng)調(diào)如果zui低日治療劑量（MTDD）的1/1000計(jì)算結(jié)果明顯高于殘留物濃度的10ppm,，則應(yīng)選擇殘留物濃度的10ppm為驗(yàn)證限度,；反之則選擇zui低日治療劑量（MTDD）的1/1000為驗(yàn)證限度。其中目測(cè)設(shè)備表面不得有可見(jiàn)異物是下一步殘留的基礎(chǔ),，若設(shè)備表面有明顯的殘留物則清潔方法需進(jìn)行改進(jìn)及加強(qiáng),。 
　　3.5 分析方法的建立 
　　對(duì)于每個(gè)清潔驗(yàn)證必須依據(jù)關(guān)鍵物質(zhì)、支持依據(jù)及相關(guān)法規(guī)的要求建立一套分析方法用于評(píng)估清潔過(guò)程，同時(shí)清潔驗(yàn)證的所有分析方法均需要進(jìn)行驗(yàn)證,。如采用藥典標(biāo)準(zhǔn),，檢測(cè)方法的驗(yàn)證可省略。殘留物的檢測(cè)通常采用液相法（HPLC）,、總有機(jī)碳（TOC）[4]等分析方法,。所選分析方法必須靈敏度強(qiáng)、精密度高,，可以滿(mǎn)足殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn),。同時(shí)，還應(yīng)建立一些支持參數(shù)的分析,，如：PH值,、電導(dǎo)、不溶性微粒,、微生物限度,、細(xì)菌內(nèi)毒素等。 
　　4 清潔驗(yàn)證的實(shí)施 
　　按工藝規(guī)程配制代表性產(chǎn)品常規(guī)批量,，通過(guò)灌裝系統(tǒng)對(duì)藥液進(jìn)行灌裝,，待工序結(jié)束后，放置適當(dāng)時(shí)間,，按標(biāo)準(zhǔn)操作程序?qū)ε渲葡到y(tǒng),、工用器具及其他設(shè)備清洗并滅菌后進(jìn)行取樣檢測(cè)相應(yīng)的限度。 
　　4.1 簡(jiǎn)單鑒別設(shè)備清洗潔凈度 
　　在不低于300勒克斯照度的情況下目視檢查設(shè)備所有清潔部位,，驗(yàn)證過(guò)程重復(fù)3次,。合格指標(biāo)：無(wú)肉眼可見(jiàn)的藥物殘留及掛珠現(xiàn)象，清潔表面潔凈光潔,。 　　4.2 驗(yàn)證取樣方法 
　　所有活性物質(zhì)與微生物取樣點(diǎn)都應(yīng)在目測(cè)標(biāo)準(zhǔn)符合要求的情況下再進(jìn)行,。zui終沖淋水的取樣準(zhǔn)備：取250ml具塞三角瓶先用清洗液浸漬15分鐘后，用飲用水沖洗至pH5～7,，用注射用水沖瓶?jī)?nèi)壁及外塞共3次,，每次200ml，之后于121℃滅菌30分鐘,，冷卻待用,。清洗滅菌結(jié)束后，向濃配罐加入注射用水開(kāi)啟攪拌循環(huán)噴淋5分鐘后取排放口zui終淋洗水樣,；濃配清洗水轉(zhuǎn)移至稀配罐內(nèi)，開(kāi)啟攪拌循環(huán)噴淋15分鐘,，然后分別取稀配清洗管道總回流,、稀配罐排放口終淋水；灌裝針頭、灌裝泵,、管道,、器具等清洗滅菌結(jié)束后注射用水*浸泡20分鐘分別取灌裝配件與器具浸泡水，每瓶200ml,，進(jìn)行活性成分殘留,、細(xì)菌內(nèi)毒素、pH值,、可見(jiàn)異物,、不溶性微粒、微生物限度檢測(cè),。zui難清洗部位的檢查應(yīng)采用無(wú)菌棉球擦拭法進(jìn)行取樣,，微生物限度取樣面積為5cm×5cm，活性物質(zhì)檢測(cè)取樣面積為10cm×10cm,，擦拭后的棉球以100ml注射用水溶解萃取,，充分振搖即得試驗(yàn)樣品，對(duì)取樣樣品進(jìn)行活性物質(zhì)檢測(cè)及微生物限度檢測(cè),。 
　　4.3 驗(yàn)證過(guò)程中的偏差處理 
　　在清洗效果驗(yàn)證過(guò)程中,，應(yīng)嚴(yán)格按照操作規(guī)程和檢驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行操作和判定。對(duì)驗(yàn)證過(guò)程中出現(xiàn)的偏差均應(yīng)記錄,。當(dāng)出現(xiàn)個(gè)別指標(biāo)不符合標(biāo)準(zhǔn)時(shí),，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查，確認(rèn)是否為清洗,、滅菌操作,、取樣誤差或者培養(yǎng)基配制、接觸碟培養(yǎng)等檢驗(yàn)誤差引起,。若經(jīng)證明屬檢驗(yàn)或取樣誤差,，則應(yīng)判斷該偏差為重大偏差，須重新進(jìn)行驗(yàn)證,；屬在線清洗,、滅菌操作程序和方法的原因，應(yīng)報(bào)技術(shù)質(zhì)量部門(mén),，修改操作程序和方法后再重新進(jìn)行驗(yàn)證,。所有的偏差應(yīng)匯總在清潔驗(yàn)證報(bào)告中。 
　　5 驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)估及報(bào)告 
　　驗(yàn)證結(jié)束后由驗(yàn)證實(shí)施小組搜集,、整理及匯總驗(yàn)證數(shù)據(jù),，得出驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)包含清潔規(guī)程的執(zhí)行情況,；檢驗(yàn)結(jié)果及其評(píng)價(jià),；如有偏差應(yīng)有偏差說(shuō)明；驗(yàn)證結(jié)論及相應(yīng)的原始記錄等內(nèi)容，并報(bào)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組,，驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證報(bào)告進(jìn)行評(píng)審,，驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組應(yīng)按照相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)驗(yàn)證中所列的各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)、驗(yàn)證過(guò)程及分析結(jié)果進(jìn)行審核,，確保驗(yàn)證結(jié)果的真實(shí)性,。驗(yàn)證報(bào)告經(jīng)審核合格后，由驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)人簽發(fā)驗(yàn)證合格證書(shū),。 
　　6 清潔方法的監(jiān)控及再驗(yàn)證 
　　通過(guò)日常監(jiān)控可以判斷設(shè)備清潔執(zhí)行情況,，監(jiān)控方法一般采用目檢法，開(kāi)工前或每天觀察是否有可見(jiàn)殘留物,，如停產(chǎn)時(shí)間大于3天,，開(kāi)工前應(yīng)洗水進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)，如細(xì)菌內(nèi)毒素超過(guò)限度要求應(yīng)重新執(zhí)行清潔操作規(guī)程,。 
　　在以下情況之一時(shí),，需要進(jìn)行清潔規(guī)程再驗(yàn)證：引入新產(chǎn)品或取消已有產(chǎn)品；設(shè)備,、生產(chǎn)工藝或清潔規(guī)程發(fā)生變更,；清潔/污染設(shè)備保留時(shí)間發(fā)生改變；清潔劑發(fā)生改變,；產(chǎn)品處方發(fā)生改變,。 
　　【參考文獻(xiàn)】 
　　[1]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].2010版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：*百四十三條. 
　　[2]黎陽(yáng).淺談藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證[J].中國(guó)藥事,，2008,，22（8）：654. 
　　[3]秦小強(qiáng).對(duì)中國(guó)2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中清潔驗(yàn)證的分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2013,，11（8）：447-448. 
　　[4]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,，2010：附錄ⅧR. 
　　[責(zé)任編輯：薛俊歌] 

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