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凍干粉針劑凍干工藝及質(zhì)量技術(shù)探討
摘 要 近年來(lái),，凍干粉針劑成為藥品制劑生產(chǎn)中的創(chuàng)新劑型,，其制備在低溫環(huán)境下進(jìn)行，因此對(duì)于許多熱
敏性的物質(zhì)非常適用,。蛋白質(zhì),、微生物類(lèi)通過(guò)凍干過(guò)程不會(huì)失去生物活力或發(fā)生變性，因此凍干粉針劑在臨床上
得到廣泛地應(yīng)用并且有著巨大的發(fā)展?jié)摿?。本文將針?duì)凍干粉針劑在生產(chǎn)過(guò)程中凍干環(huán)節(jié)的工藝及質(zhì)量技術(shù)進(jìn)行
探討研究,。
關(guān)鍵詞 凍干粉針 工藝 質(zhì)量技術(shù)
1 凍干粉針劑的概念
凍干粉針劑就是將無(wú)菌藥品溶液迅速降溫，再真空加熱,，
通過(guò)升華的方式除去水分,，制備成凍結(jié)狀態(tài)良好的無(wú)菌粉注
射劑。[1]
2 凍干粉針劑在我國(guó)的發(fā)展及其優(yōu)勢(shì)
（1）凍干發(fā)展歷史：從上個(gè)世紀(jì)三十年代起,，我國(guó)微生
物學(xué)者開(kāi)始研究用鹽水預(yù)凍,，在蒸發(fā)器內(nèi)抽真空，然后用吸
水劑的方法制備凍干菌毒種保存,。從五十年代,，國(guó)內(nèi)一些獸
研廠(chǎng)開(kāi)始批量生產(chǎn)凍干疫苗。六七十年代起有企業(yè)生產(chǎn)凍干
疫苗及凍干人血漿,，冷凍干燥技術(shù)開(kāi)始真正意義上在我國(guó)食
品和制藥行業(yè)廣泛應(yīng)用。[2]
（2）凍干粉針與一般粉針和水針劑比穩(wěn)定性好,，含水量
極低(<0.01%), 不會(huì)被水解,；凍干粉針制作過(guò)程嚴(yán)格無(wú)菌，
不會(huì)被污染,；凍干粉針?biāo)幤窌?huì)均勻的分散在由殼聚糖等凍干
形成的冰架內(nèi),，因此結(jié)構(gòu)一定程度上擴(kuò)大了藥物的表面積，
所以會(huì)比普通粉針起效快,，生物利用度也得以提高,。除此之外，
凍干粉針劑型科技含量高,，可通過(guò)一定方法使藥物微囊化或
者形成脂質(zhì)體,，可使藥物達(dá)到*、靶向或控制釋放作用,。[3]
生產(chǎn)中也常會(huì)調(diào)整凍干載體和藥物生產(chǎn)工藝,，使兩種藥物在
特定的環(huán)境要求下復(fù)合成鹽，協(xié)同發(fā)揮作用,。
3 凍干粉針劑生產(chǎn)過(guò)程
藥品按照相關(guān)生產(chǎn)工藝配置成無(wú)菌溶液,，并按劑量要求
分裝，然后需要用相應(yīng)設(shè)備進(jìn)行冷凍干燥,，真空冷凍干燥機(jī)
簡(jiǎn)稱(chēng)凍干機(jī),。產(chǎn)品裝入凍干機(jī)以后,，需要經(jīng)過(guò)預(yù)凍、*階
段干燥,、第二階段干燥和后處理,。
3.1 產(chǎn)品的預(yù)凍
產(chǎn)品預(yù)凍是為了使產(chǎn)品能夠定型，方便隨后真空升華,。
如果預(yù)凍效果不好,，抽真空時(shí)藥品會(huì)冒出瓶外，產(chǎn)品質(zhì)量會(huì)
受影響,；如果冷凍溫度控制過(guò)低,，會(huì)加長(zhǎng)生產(chǎn)時(shí)間并且浪費(fèi)
能源，有時(shí)也會(huì)影響到某些產(chǎn)品存活率,。
需要凍干的產(chǎn)品,，首先要按工藝要求配制成液體，為保
證凍型,，要控制物質(zhì)含量,，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明物質(zhì)含量是
在10 ～ 15% 之間，產(chǎn)品溶液表面積越大,、產(chǎn)品溶液厚度越小
有利于升華,，為保證升華效果實(shí)際生產(chǎn)藥品分裝厚度一般不
大于10mm。產(chǎn)品的預(yù)凍方法一般情況采用凍干箱內(nèi)預(yù)凍法,，
也就是直接把生產(chǎn)的產(chǎn)品放置在凍干機(jī)箱里,，由凍干機(jī)的冷
凍機(jī)來(lái)進(jìn)行制冷。在實(shí)際大生產(chǎn)過(guò)程中,，一般為了方便進(jìn)出箱,，
會(huì)把西林瓶或安瓿用金屬盤(pán)分裝，再將若干金屬盤(pán)裝進(jìn)凍干
機(jī),。預(yù)凍應(yīng)快速冷凍,，緩慢冷凍能產(chǎn)生較大冰晶，而且容易
引起細(xì)胞死亡,。此外,，冷凍過(guò)程中形成的晶體大小一定程度
上會(huì)影響著產(chǎn)品干燥的速率以及干燥后產(chǎn)品的溶解速度。生
產(chǎn)過(guò)程冰晶控制越小,，干燥后越能反映出產(chǎn)品的原本結(jié)構(gòu),。[4]
3.2 產(chǎn)品生產(chǎn)的*階段干躁
產(chǎn)品凍結(jié)冰消失之前的過(guò)程稱(chēng)為解吸干燥階段，也叫第
一階段干燥,。此階段采用的升華溫度應(yīng)接近產(chǎn)品共熔點(diǎn),。如
果溫度低于共熔點(diǎn)太多，會(huì)明顯降低升華的速度,，導(dǎo)致時(shí)間
過(guò)長(zhǎng),。
冷凍干燥還應(yīng)著重控制凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng),，并不是壓強(qiáng)越
低越好，而是要控制在合理的范圍內(nèi),。箱內(nèi)壓強(qiáng)越低越利于
升華,，但越不利于傳熱，傳熱慢使產(chǎn)品獲能量較慢,，會(huì)降低
升華速率,。諸多試驗(yàn)數(shù)據(jù)得出：當(dāng)凍干箱內(nèi)壓強(qiáng)＜ 0.1 毫巴時(shí)，
箱內(nèi)氣體的對(duì)流傳熱可以小到忽略不計(jì),；而＞ 0.1 毫巴時(shí),，
對(duì)流傳熱會(huì)明顯增加。產(chǎn)品升華干燥階段的熱量全部來(lái)源于
凍干箱的板層,，因此生產(chǎn)過(guò)程中要嚴(yán)格控制板層溫度,，保證
產(chǎn)品干燥溫度堅(jiān)決不能超過(guò)產(chǎn)品崩解溫度，保證凍結(jié)產(chǎn)品的
溫度不在共熔點(diǎn)以外,。[5]
3.3 產(chǎn)品的第二階段干燥
產(chǎn)品內(nèi)冰升華完畢后即進(jìn)入產(chǎn)品干燥的第二階段,。該階
段產(chǎn)品內(nèi)還存在著一定量的水份，因此可以迅速加溫到產(chǎn)品
的zui高允許溫度,，并直至凍干結(jié)束,。這一過(guò)程中應(yīng)該采用迅
速的升溫，這有利于降低殘余水份含量并一定程度上縮短解
吸干燥時(shí)間,。
為了縮短解吸干燥階段時(shí)間以快速升溫,，要對(duì)板層傳熱
進(jìn)行改動(dòng)，zui經(jīng)常采用的方法是控制箱內(nèi)壓強(qiáng),，而當(dāng)產(chǎn)品達(dá)
到了許可溫度后，需恢復(fù)高真空,，目的是更大程度的降低產(chǎn)
品內(nèi)殘留的水分,。[6]
通常情況，產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程溫度已達(dá)到上限要求,，并已持
續(xù)2 小時(shí)以上,，可以結(jié)束此次凍干過(guò)程，關(guān)閉凍干箱和冷凝
器之間的閥門(mén),。但需要注意觀(guān)察,，如果出現(xiàn)凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)
明顯升高現(xiàn)象，則需要分析產(chǎn)生原因,。[7]
3.4 凍干藥品的后處理
藥品的凍干過(guò)程結(jié)束以后,，需放入無(wú)菌干燥空氣后，在
相應(yīng)的潔凈級(jí)別下取出,，進(jìn)行密封保存,。有些容易于空氣中
物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的藥品需要充氮保存,。
凍干箱內(nèi)加塞的機(jī)械裝置經(jīng)過(guò)特殊設(shè)計(jì)，箱內(nèi)加塞對(duì)所
使用的瓶,、塞質(zhì)量要求都比較高,，瓶子的高度、瓶口內(nèi)徑,、
塞子外徑誤差要小,，一般情況下塞子采用丁基膠塞。產(chǎn)品加
塞完畢,，放氣出箱,，壓上鋁帽后轉(zhuǎn)入下一程序，按照相關(guān)工
藝要求進(jìn)行目檢,、貼標(biāo),、包裝后入庫(kù)，待檢驗(yàn)合格后便成為
合格藥品,。
4 凍干粉針生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量技術(shù)
4.1 良好的質(zhì)量體系
任何藥品的生產(chǎn),，應(yīng)該以良好的質(zhì)量體系為基礎(chǔ)，包括人,、
機(jī),、物、法,、環(huán),、測(cè)等各方面，企業(yè)要綜合各個(gè)因素建立體系,，
制定相配套的管理程序和操作標(biāo)準(zhǔn),，有效的控制各種質(zhì)量活
動(dòng)，zui終能確保所生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的均一穩(wěn)定,。
4.2 凍干粉針劑生產(chǎn)車(chē)間設(shè)計(jì)
根據(jù)我們對(duì)新版GMP 的學(xué)習(xí)和理解,，“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”，
要以從源頭控制生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)為出發(fā)點(diǎn),，不能在設(shè)計(jì)初期就考慮
“硬件不足,，軟件補(bǔ)”。在設(shè)計(jì)前,，企業(yè)首先應(yīng)根據(jù)自身生
產(chǎn)品種特點(diǎn),，有明確的設(shè)計(jì)理念及準(zhǔn)確的產(chǎn)品定位，充分考
慮和評(píng)估產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中各環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn),，包括物料的特殊性
及擬采用的設(shè)備特點(diǎn)及參數(shù)要去,，每個(gè)無(wú)菌操作工序涉及人
數(shù)、時(shí)間、動(dòng)作等,，并建立相應(yīng)項(xiàng)目計(jì)劃,。[8]
4.3 凍干粉針劑生產(chǎn)
應(yīng)以無(wú)菌保證為前提，優(yōu)先考慮隔離系統(tǒng)及自動(dòng)進(jìn)箱技
術(shù)等,。按照新版GMP 要求生產(chǎn)環(huán)境懸浮粒子和微生物進(jìn)行動(dòng)
態(tài)監(jiān)測(cè),，應(yīng)從風(fēng)險(xiǎn)管理出發(fā)，合理設(shè)定監(jiān)測(cè)點(diǎn),，能夠確保生
產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌狀態(tài),。
4.4 設(shè)備選用及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)明確關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備，隨著新版
GMP 對(duì)設(shè)備要求提高,，選擇良好的設(shè)備供應(yīng)商尤為重要,，他們
在企業(yè)在開(kāi)展設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及安裝確認(rèn)及設(shè)備驗(yàn)證時(shí)，可
以提供較為詳盡的設(shè)備構(gòu)造,、數(shù)據(jù)參數(shù)以及可能發(fā)生的故障,、
糾正與預(yù)防措施等，可以提供穩(wěn)定的售后和一定程度的技術(shù)
支撐,。[8]
無(wú)菌更衣,、消毒劑選用等等因素也是影響凍干粉針產(chǎn)品
質(zhì)量的重要因素。
5 凍干粉針劑的發(fā)展趨勢(shì)
凍干粉針劑存在的問(wèn)題：真空冷凍干燥技術(shù)問(wèn)世以來(lái)在
很多領(lǐng)域成功應(yīng)用,，但是其設(shè)備投資大,，能源消耗和產(chǎn)品成
本依然較高。目前國(guó)內(nèi)水平和上還存在較大差距,，還缺
乏相關(guān)的理論和系統(tǒng)的研究,。
因?yàn)閮龈蓹C(jī)對(duì)內(nèi)部溫度、壓強(qiáng)等有精細(xì)的要求,，設(shè)備要
求十分苛刻,，所以對(duì)凍干機(jī)運(yùn)行的可靠性、合理性,、方便性
提出了更高的要求,，這也對(duì)凍干領(lǐng)域提出了更多的課題。
隨著人們生活水平的不斷提高,，環(huán)保意識(shí),、健康意識(shí)在
進(jìn)一步加強(qiáng),，將對(duì)藥品提出更高要求,，特別是“十二五”將
生物產(chǎn)業(yè)作為重點(diǎn)發(fā)展項(xiàng)目，即將帶來(lái)生物醫(yī)藥更快的發(fā)展,，
凍干粉針劑也將依靠其在生物產(chǎn)業(yè)得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì),，得到空
前的大發(fā)展。