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重癥肌無(wú)力抗體譜（LRP4、Agrin和Titin抗體）的篩查與探索
閱讀：3551 發(fā)布時(shí)間：2022-5-16前言
抗體的識(shí)別和血清學(xué)亞組的特征對(duì)MG的診斷和管理具有重要意義,。除了抗體檢測(cè),，識(shí)別MG患者的合并癥和并發(fā)的自身免疫性疾病(AID)也是非常有意義的，因?yàn)樗鼈冇绊懠膊〉牟〕?、治療結(jié)果和死亡率[22],。
德國(guó)研究者Isabell Cordts等篩查了100 例MG患者的AChR、MuSK,、LRP4,、Agrin和Titin抗體，以及并發(fā)的AID和合并癥,。研究血清學(xué)-臨床的相關(guān)性,，以提高對(duì)具有不同抗體的MG患者臨床表型差異的認(rèn)識(shí)。
要點(diǎn)提取
五個(gè)MG相關(guān)抗體在德國(guó)的檢出率與國(guó)內(nèi)的比較：
中國(guó)報(bào)道的Titin抗體檢出率遠(yuǎn)低于本研究,，而AChR抗體的檢出率要高很多（中國(guó)研究具體解讀,，點(diǎn)擊這里）。數(shù)據(jù)差異的原因可能有年齡差異,，中國(guó)研究納入了大量<10歲的兒童MG患者,；檢測(cè)方法差異。
2. 納入研究的32%的MG患者存在合并的自身免疫疾?。ˋID）,。其中橋本甲狀腺炎最常見。應(yīng)考慮加強(qiáng)對(duì)MG患者的橋本甲狀腺炎等疾病的病史采集,。
3. AChR/Titin抗體雙陽(yáng)患者的免疫抑制藥物治療反應(yīng)比AChR或Titin抗體單陽(yáng)的患者更加良好,。
4.與之前的報(bào)道相反,，本研究并未從45例AChR抗體陰性（放射免疫法）的MG患者中檢測(cè)到簇集AChR抗體（CBA法）。放射免疫法與CBA法的陰性檢測(cè)結(jié)果*一致,。
材料和方法
病例
研究納入了100例MG患者,。當(dāng)癥狀出現(xiàn)在50歲或之前時(shí)，定義為早發(fā)型MG,，而50歲后初次出現(xiàn)癥狀被認(rèn)為是晚發(fā)型MG[23],。采用美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)(MGFA)的發(fā)病時(shí)臨床分型、最大疾病嚴(yán)重程度和末次觀察來(lái)評(píng)估肌無(wú)力的分布和嚴(yán)重程度[24],。依據(jù)病程中受影響最嚴(yán)重的肌肉,，MGFA II-IV級(jí)MG患者的肌無(wú)力被細(xì)分為四肢/軸向或口咽(延髓)為主。根據(jù)MGFA的干預(yù)后狀態(tài)(PIS)對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià),，并對(duì)總體治療反應(yīng)進(jìn)行分類[24],。
抗體檢測(cè)
在診斷過(guò)程中，100例MG患者的血清曾用放射受體法檢測(cè)過(guò)AChR抗體,。對(duì)45份陰性血清重新使用CBA法檢測(cè)簇集型AChR抗體[16,18],；MuSK抗體[18]和LRP4抗體[10]使用CBA法檢測(cè)；使用放射免疫沉淀法(RIPA)[29]檢測(cè)Titin抗體,。使用ELISA檢測(cè)Agrin抗體,。
結(jié)果
1. MG相關(guān)抗體的檢出率（圖1）
圖1 100例MG患者肌無(wú)力相關(guān)抗體的檢出頻率
2. 血清學(xué)MG亞組的臨床特點(diǎn)及治療(表1)
2.1 LRP4-MG
5例患者歸入LRP4-MG亞組，以男性為主,，晚發(fā)型MG,，臨床表現(xiàn)輕微，在疾病期間均未被劃入MGFA III-V級(jí),。與已發(fā)表的數(shù)據(jù)相似[10,31],，LRP4-MG患者未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤,，治療反應(yīng)普遍良好。
1例AChR抗體陰性的LRP4-MG患者僅使用類固醇治療,，并進(jìn)入緩解期,。其余4例均給予吡斯的明及類固醇治療，臨床癥狀好轉(zhuǎn),。4例患者中2例接受硫唑嘌呤治療,，反應(yīng)良好。1例患者對(duì)霉酚酸酯反應(yīng)良好,，同時(shí)接受了胸腺切除術(shù),。
2.2 Agrin-MG
本研究中，在4%的MG患者中發(fā)現(xiàn)了Agrin抗體,。有文獻(xiàn)報(bào)道,，在AChR-MG中檢測(cè)到Agrin抗體的頻率為6%，但在其他抗體陰性的MG患者中檢測(cè)到的Agrin抗體的頻率高達(dá)50%[14],。
Agrin-MG患者大多為女性,，早發(fā)型MG，疾病嚴(yán)重程度為MGFA II-IV級(jí),。
Agrin-MG患者的治療反應(yīng)不同(表1),。僅有Agrin抗體的患者對(duì)吡斯的明和強(qiáng)的松聯(lián)合治療僅表現(xiàn)出部分反應(yīng)，而其他使用這些藥物治療的患者最初反應(yīng)則是積極有效的,。一半的患者需要額外的免疫抑制藥物治療,，但僅引起部分改善或因副作用而被取消。
2.3 Titin-MG
Titin-MG患者男性居多且多為晚發(fā)型MG,。20例(48.8%)患者出現(xiàn)呼吸困難,。胸腺瘤發(fā)生率為10.5%。
之前報(bào)道Titin-MG與更嚴(yán)重的癥狀和胸腺瘤的存在相關(guān)[32,35]，這與本研究中AChR和Titin抗體雙陽(yáng)的表型相對(duì)應(yīng),。未在AChR抗體陰性的患者中診斷出胸腺瘤,，研究者認(rèn)為胸腺瘤患者需要AChR和Titin抗體檢測(cè)[29]。
眼肌型MG患者中AChR抗體檢出率僅為50%,，并且出現(xiàn)重復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)異常的機(jī)率較低,，使得這些患者的診斷極其困難[39]。幾乎三分之一AChR抗體陰性的眼肌型MG患者Titin抗體呈陽(yáng)性,，表明在眼肌型MG中進(jìn)行Titin抗體的檢測(cè)同樣是非常有意義的,。
(點(diǎn)擊查看大圖)
*為MGFA III-V級(jí)患者，**為MGFA II-V級(jí)患者
圖2 AChR和Titin抗體狀態(tài)的臨床差異
2.4 血清陰性患者
32例患者未檢出MG相關(guān)抗體,。這些血清陰性MG患者中,，大多數(shù)(93.8%)仍處于MGFA I級(jí)或II級(jí)；且其中約三分之一只有眼部癥狀,，癥狀較輕,。與AChR-MG對(duì)比，所有患者的延髓肌均無(wú)明顯病變,；只有25%的患者出現(xiàn)RNS信號(hào)下降,；所有患者均無(wú)胸腺瘤，但伴胸腺增生的頻率一致(均為13%),。治療反應(yīng)較AChR-MG差,，治療干預(yù)后達(dá)到緩解或最小癥狀的頻率較低。
3. 合并的自身免疫性疾病(表2)
32%的MG患者存在合并的AID,。有/無(wú)AChR抗體以及有/無(wú)Titin抗體的患者之間的合并AID頻率無(wú)差異,。合并AID的患者多為女性,，表現(xiàn)為早發(fā)型MG和胸腺增生,。在疾病嚴(yán)重程度和PIS方面沒有發(fā)現(xiàn)差異。
最常合并的AID是橋本甲狀腺炎(21%,；表2),。伴隨自身免疫性甲狀腺疾病(ATD)與不伴隨ATD的患者相比，在AChR抗體頻率和疾病嚴(yán)重程度上均無(wú)差異,。ATD患者同樣以女性居多,，呈現(xiàn)早發(fā)型MG和胸腺增生。
表2 100例MG患者合并自身免疫性疾病及其他合并癥
AChR/Titin抗體雙陽(yáng)的患者更常使用免疫抑制藥物治療,，并且治療反應(yīng)比AChR或Titin抗體單陽(yáng)的患者更加良好,，兩種抗體的檢出會(huì)促使醫(yī)生更好地制訂診療方案。研究者建議對(duì)所有MG患者檢測(cè)Titin抗體。同時(shí)建議加強(qiáng)對(duì)MG患者的橋本甲狀腺炎等疾病的病史采集,。
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參考文獻(xiàn)：
1. Cordts I , Bodart N , Hartmann K , et al. Screening for lipoprotein receptor-related protein 4-, agrin-, and titin-antibodies and exploring the autoimmune spectrum in myasthenia gravis[J]. Journal of Neurology, 2017, 264(6):1193.
2. Li M, Han J, Zhang Y, et al. Clinical analysis of Chinese anti‐low‐density‐lipoprotein‐receptor‐associated protein 4 antibodies in patients with myasthenia gravis[J]. European Journal of Neurology, 2019, 26(10)