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2000年，Douglas Hanahan教授和麻省理工學院的Robert A. Weinberg教授共同在CELL雜志上發(fā)表了第一版“The Hallmarks of Cancer",，描述了腫瘤惡性生長的六大標志性事件,，成為了Cell雜志引用數(shù)量最多的綜述之一。

第一版的“The Hallmarks of Cancer"描述的六大標志性事件包括：

第一版 腫瘤惡性生長的六大生理特征示意圖

1,、持續(xù)的增殖信號

癌細胞自身可以產生生長因子,，自給自足；也可以刺激正常的細胞,，去上調生長因子,，然后再反饋給自身。負反饋調控正常情況下的作用是用于弱化各種類型的信號,，而腫瘤增值信號弱化機制的負反饋失靈,。 

2、回避生長抑制基因

經典的兩種增殖抑制物——TP53和RB,，作為生長抑制的兩個重要開關,，TP53是作為接受胞內抑制信號的蛋白，RB是作為轉導胞外抑制信號,，他們的缺失會導致細胞發(fā)展成腫瘤,。

3、激活浸襲與轉移

癌細胞變化起始于局部侵襲，接著癌細胞滲入周圍的血管和淋巴管,，通過淋巴或血液系統(tǒng)的轉運,，接著癌細胞會從這些管道的網眼中逃脫，進入遠端組織的薄壁組織中（外滲）,，形成癌細胞小結節(jié)（微轉移）,，最后微轉移病變成長為肉眼可見的腫瘤。 

4,、無限增殖

細胞想要完成無限增殖,，要突破兩個增殖屏障，一個是進入衰老,，另一個障礙是危象/凋亡,，包括細胞死亡。這兩個屏障理論上組成了重要的抗癌防御體系,。端?？刂浦毎罱K能復制繁殖多少代，而端粒末端轉移酶是一種特異的DNA多聚酶,，它在無線增殖的癌細胞中高度表達,，這也是癌細胞可以無限增殖的原因。

5,、誘導血管生成

證據(jù)表明血管生成開關由補償因子控制,，這些因子即能夠誘導又能抑制血管生成。一些血管生成調節(jié)因子能夠發(fā)出信號蛋白,，作用于血管內皮細胞表面的刺激受體或抑制受體,。有名的血管生成誘導因子為血管內皮生長因子A(VEGF-A)，癌基因信號可以上調VEGF基因的表達,，從而促進腫瘤的血管生成,。

6、抗拒凋亡

腫瘤細胞進化出一系列可以限制或回避凋亡的機制,，很普遍的是Tp53的基因的變化,，會影響P53的細胞周期，然后限制或者回避凋亡,；還有一種方法就是通過提升抗凋亡因子（例如Bcl-2、Bcl-xl）,，或者降低促凋亡因子（例如Bax,、Bim），或者提高自身的生存信號（胰島素樣生長因子1/2）的表達水平,，或者縮短外部配體誘導的死亡途徑,，腫瘤也可以限制或者回避凋亡。

十年之后，第二版Hallmarks of cancer: the next generation問世,，在原來的基礎上增加了兩大標志和兩大特征,。

第二版 腫瘤標志物十da特征

兩大標志：

1、免疫逃逸

抗腫瘤免疫在人體內作為一個重要的腫瘤形成和演化屏障的基本論證,，將免疫逃避作為另外一種新出現(xiàn)的標志,，它們能夠產生一個重要的關鍵標志性能力。隨著準確識別免疫系統(tǒng)不同細胞類型標記物的出現(xiàn),，幾乎每個腫瘤病變都存在只能用特異性抗體檢測到的免疫細胞,，并且許多類型的抗腫瘤反應也伴隨著免疫逃逸。

2,、重構能量代謝

長期且頻繁的細胞增殖失控是腫瘤性疾病的本質,，其不僅包括細胞增殖控制的下調，還包括相應能量新陳代謝的適應,，以適應細胞增殖分化的能量需要,。在癌細胞中廣泛存在著能量代謝的改變，這作為許多其它癌癥相關的特征已經被作為癌癥的標志,。 

兩大促因特征：

1,、基因組的不穩(wěn)定和突變

雖然不同腫瘤類型的基因組改變有很大的區(qū)別，不過大量的基因組維護和修復的缺陷已經在人類腫瘤中被證明,，伴隨著這種缺陷,，還有分布廣泛的不穩(wěn)定基因和核苷酸序列。

2,、促腫瘤炎癥作用

在某些情況下,，處于腫瘤演化早期的炎癥很明顯，這些炎癥明確具備促進初期腫瘤發(fā)展,，并使其演化為成熟癌癥的能力,。此外，炎癥細胞還能釋放化學物質,，特別是活性氧簇,，它們對于周邊的癌細胞有積極的誘變作用，能夠加速癌細胞的基因向更強惡性腫瘤狀態(tài)的轉變,。同樣,，由于炎癥有助于核心標志性功能的獲得，因此炎癥被視作一個促因特征,。下面將會在腫瘤微環(huán)境方面描述與促因特征有關的細胞,。

又一個十年，Hallmarks of Cancer: New Dimensions 一文在前兩版的基礎上又增加了四個新標志,。

第三版 腫瘤標志物十四大特征

1,、解鎖表型可塑性

在器官發(fā)生過程中,，細胞分化在大多數(shù)情況下與增殖是對立的，越來越多的證據(jù)表明,，為了逃避終末分化狀態(tài),，癌細胞形成過程中，通過去分化,、抑制分化與轉分化等多種形式解鎖表型可塑性,。

2、非突變表觀遺傳重編程

DNA不穩(wěn)定性和突變的使能特征是癌癥形成和發(fā)病機制的基本組成部分,。此外,，還有另一種明顯獨立的基因組重編程模式，該模式涉及基因表達的純表觀遺傳調節(jié)變化,，稱為“非突變表觀遺傳重編程",，其已被確立為介導胚胎發(fā)育、分化和器官發(fā)生的核心機制,。

3,、多態(tài)微生物組

揭示微生物群的多樣性和變異性作為目前生物醫(yī)學研究的前沿領域，它們與暴露于外部環(huán)境的身體屏障組織（尤其是表皮和內部黏膜）共生,，特別是胃腸道,、肺、乳房和泌尿生殖系統(tǒng),。由常駐微生物組建立的生態(tài)系統(tǒng)對健康和疾病具有深遠影響,，對腫瘤而言，人群中個體之間微生物組的多態(tài)性變異可能對癌癥表型產生深遠影響,。

4,、衰老細胞

在某些情況下，衰老細胞會不同程度地刺激腫瘤發(fā)展和惡性進展,，其主要機制為衰老相關分泌表型(SASP),，以旁分泌方式將信號分子傳遞給附近的活的癌細胞以及TME中的其他細胞，以傳達標志性能力,。

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