近年來,，腫瘤免疫療法在癌癥治療中非?；馃帷Ｄ[瘤免疫學(xué)治療的目的是激發(fā)或調(diào)動機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力,，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞,。隨著免疫治療的興起也推動了腫瘤研究的發(fā)展，但是由于人源化體系的復(fù)雜性,、免疫系統(tǒng)的部分或無效重組建等問題,，致使免疫腫瘤模型面臨著巨大的挑戰(zhàn)，臨床上迫切需要能夠用于個體化驗證療效的體外模型,。類器官的出現(xiàn)給腫瘤免疫治療提供了新的契機(jī),，然而，現(xiàn)有的類器官中缺乏免疫細(xì)胞限制了其發(fā)展,。
一項發(fā)表于頂刊Cell題為《Generation of Tumor-Reactive T Cells by Co-culture of Peripheral Blood Lymphocytes and Tumor Organoids》的研究性論文為這個問題的解決提供了新的策略,。
研究人員通過來自患者的自體腫瘤構(gòu)建的類器官和外周血淋巴細(xì)胞共同培養(yǎng)，建立一個能夠特異性誘導(dǎo)分析腫瘤免疫反應(yīng)的平臺,，為分離評估腫瘤免疫中T細(xì)胞提供了新的方法,，文章的三大亮點(diǎn)：
（一）說明了腫瘤類器官和免疫細(xì)胞共培養(yǎng)可誘導(dǎo)T細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)。
（二）誘導(dǎo)的T細(xì)胞不會特異性識別正常的類器官或組織,。
（三）該平臺可用于評估體外誘導(dǎo)的T細(xì)胞介導(dǎo)對腫瘤細(xì)胞的殺傷效率,。
首先，研究人員從13 名錯配修復(fù)基因缺陷型(dMMR)結(jié)直腸癌患者（dMMR CRC）體內(nèi)分離15 個腫瘤類器官,，成功率為60%,。通過對原始腫瘤樣本和腫瘤類器官進(jìn)行免疫組化檢測和全外顯子測序，說明了類器官培養(yǎng)過程中與原發(fā)腫瘤的組織學(xué)和突變特征保持一致性,。另外作者對MHC表達(dá)量進(jìn)行了篩選,，最終獲得9例樣本，流式細(xì)胞術(shù)測定PD-L1表達(dá),，然后用IFNγ進(jìn)行刺激,，發(fā)現(xiàn)MHC-1類分子的缺失不是類器官的一般特征。
進(jìn)一步地,，為了評估該腫瘤類器官是否可用于獲得腫瘤特異性 T 細(xì)胞,。研究人員構(gòu)建了“腫瘤類器官-外周血淋巴細(xì)胞"共培養(yǎng)模型。其中,，外周血單個核細(xì)胞(PBMC) 從 dMMR CRC 患者中分離出來,，并每周使用自體腫瘤類器官刺激。通過對CD8+ T 細(xì)胞效應(yīng)分子 IFNγ 和CD107a進(jìn)行染色分析,，在共培養(yǎng) 2 周后評估CD8 + T 細(xì)胞對腫瘤的識別情況,。
結(jié)果表明在 8個MHC-1 陽性腫瘤類器官中，有 4 個（50%）在共培養(yǎng) 2 周后,，IFNγ 和CD107a發(fā)生了上調(diào),。而在MHC I 類缺陷類器官中沒有發(fā)生上調(diào)，并且與類器官刺激前相比，CD8+ T 細(xì)胞群增加了10倍,。這些結(jié)果表明了該系統(tǒng)可以用于產(chǎn)生評估腫瘤特異性 T細(xì)胞亞群,。
進(jìn)一步地,，研究人員又使用非小細(xì)胞肺癌對該系統(tǒng)的廣譜性進(jìn)行了分析,。通過前述類似的方法,，研究人員在培養(yǎng)兩周后也觀察到了CD8+ T 細(xì)胞群進(jìn)行了擴(kuò)大。
研究人員還做了進(jìn)一步驗證,，通過流式細(xì)胞術(shù)對T細(xì)胞,、腫瘤類器官和正常類器官進(jìn)行比對，得到結(jié)果無論是否添加IFNγ對T細(xì)胞的誘導(dǎo)是沒有影響的,。
同時作者還進(jìn)一步進(jìn)行了T細(xì)胞的特異性殺傷性驗證,，發(fā)現(xiàn)類器官的正常組織和T細(xì)胞免疫共培養(yǎng)也具有免疫殺傷性，因此作者開始尋找原因,，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)類器官使用的基質(zhì)膠中含有鼠源成分,，對此作者又設(shè)計了1組實(shí)驗來驗證是否是這種成分導(dǎo)致T細(xì)胞的特異性激活，結(jié)果顯示添加基質(zhì)膠對T細(xì)胞的激活是有直接影響的,。
文章最后對MHCⅠ/Ⅱ的影響進(jìn)行了研究,，發(fā)現(xiàn)MHCⅠ/Ⅱ?qū)細(xì)胞的特異性殺傷性是有阻斷作用的。
綜上,，這些結(jié)果表明：通過腫瘤類器官與免疫細(xì)胞共培養(yǎng)可以有效誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞的產(chǎn)生,。這一研究也極大拓展了類器官在腫瘤免疫中的應(yīng)用，為解決類器官免疫細(xì)胞缺失問題提供了新的策略,。
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