| 一,、什么是腫瘤微環(huán)境（TME） 人體正常組織周圍的微環(huán)境本是機體防御腫瘤的重要屏障，能有效抑制腫瘤生長,。而定植于正常組織的腫瘤細胞,，可通過募集腫瘤相關(guān)成纖維細胞(CAF)、調(diào)控免疫細胞及其分泌因子,、血管內(nèi)皮細胞形成新生血管等方式,，改變腫瘤細胞周圍的微環(huán)境，形成TME,。
二,、TME的抑制作用 TME一般由基質(zhì)成分、細胞成分和可溶性因子三部分構(gòu)成,。在腫瘤生長的早期,，由腫瘤細胞募集和激活的免疫細胞及相關(guān)基質(zhì)成分可形成抑瘤的炎性微環(huán)境，阻礙腫瘤的發(fā)展,。但是隨著腫瘤細胞的不斷增殖和持續(xù)免疫激活反應,，TME發(fā)生動態(tài)變化：免疫效應細胞出現(xiàn)耗竭或重塑從而無法發(fā)揮正常功能；腫瘤細胞利用免疫系統(tǒng)的負性調(diào)控機制形成免疫抑制狀態(tài),；再加上腫瘤相關(guān)成纖維細胞的活化,、免疫細胞遷移、抑制性細胞因子釋放、腫瘤脈管形成等多方面因素,，形成了免疫抑制性TME,，可以在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及耐藥中起到促進腫瘤免疫逃逸、惡化,、增加侵襲力,、拮抗治療等作用。
三,、抑制性TME形成機理 1. 基質(zhì)成分變化 正常組織中的成纖維細胞在維持組織結(jié)構(gòu)框架穩(wěn)定,、修復組織損傷及抑制腫瘤形成等方面發(fā)揮重要的作用。在TME形成及變化過程中,，正常的成纖維細胞在諸多趨化因子的刺激作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榛|(zhì)成分的重要組成部分CAF,。CAF表面特異性的成纖維細胞激活蛋白α(FAPα)可以通過促進基質(zhì)重建、參與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等信號轉(zhuǎn)導等途徑增強腫瘤細胞沿纖維定向侵襲能力,、參與腫瘤血管的生成等以形成腫瘤生物屏障并抑制效應T細胞的功能,，進而促進腫瘤進展。
2. 細胞成分變化 腫瘤細胞可以通過抑制PD-1/PD-L1等信號通路,、分泌白細胞介素2(IL-2),、IL-10等抑制性因子多種途徑，抑制浸潤免疫細胞的應答及功能,，誘導免疫逃逸,。另外，腫瘤細胞的代謝重構(gòu)消耗了過量的糖及氨基酸,，競爭性剝奪T細胞所需營養(yǎng),，也促進了T細胞的失能及免疫抑制。另一方面,，TME中招募和擴增免疫抑制性細胞如調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs),、腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)和骨髓來源的抑制細胞(MDSCs)也是誘導免疫抑制性TME的主要機制之一。 3. 可溶性因子變化 TME中大量可溶性免疫抑制因子也是腫瘤逃避免疫監(jiān)視重要的機制之一,。TGF-β,、VEGF、趨化因子和炎性細胞因子等可溶性因子不斷發(fā)生動態(tài)變化及相互作用,，形成復雜變化的網(wǎng)絡(luò),，共同誘導免疫細胞和腫瘤細胞發(fā)生功能變化，并參與誘導TME中血管生成,、間質(zhì)纖維化等,，促進免疫抑制性TME，從而導致腫瘤惡性增殖,、侵襲以及轉(zhuǎn)移等生物學行為,。
四,、火熱的研究前景 現(xiàn)在對于TME抑制機制的研究日趨火熱，尤其是對于細胞成分和基質(zhì)成分的研究,。Tregs在腫瘤組織中的浸潤可以直接抑制效應T細胞的增殖,，并產(chǎn)生IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等抑制性細胞因子,，從而限制抗腫瘤免疫反應和支持免疫逃逸,；TAMs可通過表達PD-L1等免疫檢查點分子、產(chǎn)生TGF-β和IL-10等免疫抑制因子,、分泌CCL17和CCL22等趨化因子及氨基酸異常代謝等多種途徑誘導和維持TME的免疫抑制狀態(tài),；MDSCs通過限制T細胞活化過程中必需的半胱氨酸、分解T細胞蛋白合成必需的精氨酸,、分泌免疫抑制因子TGF-β等及表達VEGF促血管生成等多種途徑,，強烈抑制效應T細胞、自然殺傷細胞等活性,，并刺激Tregs,，從而介導免疫逃逸，導致腫瘤進展,。所以如何精準原位標記多種免疫細胞亞群成為現(xiàn)今TME研究重點,。下一期我們會專注于療法應用。 【愛必信染色服務】 愛必信生物提供多指標熒光染色技術(shù)服務,，涵蓋染色-成像-分析過程，最多可實現(xiàn)6指標同時標記,，大大提高單片染色信息量,，對于各細胞群互作研究，以及基質(zhì)因子相互作用研究有很大的促進作用,，同時我們提供定量分析及空間分析服務,。 CD4、PD-1,、CD19,、CD8共染
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