摘 要
丙泊酚廣泛應用于全身麻醉以及誘導和維持麻醉。由于其起效快、作用時間短,、副作用小及適用范圍廣的特性,，丙泊酚在臨床手術(shù)中得到了廣泛使用。在疫情中曾發(fā)揮過巨大的作用,。
法國國家科學研究中心（CNRS）的Thomas Poisson教授團隊報道了一種連續(xù)流動過程用于合成丙泊酚,，請和小編一起看看作者如何通過兩步連續(xù)反應實現(xiàn)丙泊酚的安全高效合成。
文末有答題抽獎活動
方案1. 路線（a）：丙泊酚的初步合成,。路線（b）：根據(jù)Pramanik的修改的丙泊酚
路線（a）：最初的丙泊酚合成工藝是在高溫高壓、Lewis酸條件下,，通過苯酚與丙烯或異丙醇進行F-C烷基化反應,，這導致了大量雜質(zhì)的產(chǎn)生。
路線（b）：為了解決雜質(zhì)問題,，研究人員通過改變初始原料和反應條件,，成功獲得了更高純度的丙泊酚。然而,，這個過程在每個步驟中都需要進行酸堿中和,，這給工業(yè)生產(chǎn)中帶來很多弊端。
為了解決傳統(tǒng)工藝路線多次酸堿中和的問題,，作者采用了甲苯/水混合物（方案1b）,，通過消除酸-堿中和過程，從而簡化了分離和純化步驟,。
在丙泊酚的合成研究中,，作者以4-羥基苯甲酸為起始物，通過Friedel–Crafts烷基化反應引入兩個異丙基取代基,。
要實現(xiàn)該反應的連續(xù)化：
首先解決初始溶劑混合物的溶解度問題,；
設計了一種雙進料（QA和QB）的PFA連續(xù)反應器；
經(jīng)過預熱和流速的優(yōu)化,，作者成功地以較高的產(chǎn)率（84%）得到了產(chǎn)品,；
在擴大反應規(guī)模后，產(chǎn)品的純度和產(chǎn)率均得到了保證,。
表1. 在流動系統(tǒng)中合成化合物2a
a 反應器由PFA管（ID=1.6mm）,、AFRTM Corning ®模塊泵，T型混合器,，洗脫系統(tǒng)H2SO4/H2O(9:1).b 使用MeNO2作為內(nèi)標的NMR產(chǎn)率. c分離收率d.200mmol/27.6g 規(guī)模 Q=流速,。
在優(yōu)化4-羥基苯甲酸到化合物2的雙烷基化條件后，便開始研究第二步脫羧反應,。
作者進行重新設計以適應連續(xù)體系,，將無機堿切換成有機堿，常見的如TEA、DIPEA和TMEDA,，并于不同溶劑體系中進行研究（表2）,。
表2 化合物2連續(xù)流動脫羧成丙泊酚a
a 在加熱至T = 150°C的Vapourtec® R4和R2S設備中執(zhí)行，設備配備有一個銅反應器（內(nèi)徑= 1 mm,，反應器容積 = 10 mL,，Q = 56 µL·min−1，tR = 3 h）,。b 使用MeNO2作為內(nèi)部標準的核磁共振產(chǎn)率,。c 在甲苯/2-乙氧基乙醇（3:1）中為0.5M。d 在甲苯/2-乙氧基乙醇（1:1）中為0.5M,。e 在DMF中為0.5M,。f 在2-乙氧基乙醇中為0.5M。g 在2-丁氧基乙醇中為0.5M,，以流速Q(mào) = 334 µL·min−1在200°C下執(zhí)行,，tR = 0.5 h。
在脫羧反應的合成過程中,，作者設計了一個單股進料的連續(xù)流裝置：
通過優(yōu)化溶劑和反應條件,，成功提高了產(chǎn)率并縮短了反應時間；
采用經(jīng)濟有效的TEA作為堿,，并在200°C的條件下,，在200°C下只需0.5小時反應就能得到69%的產(chǎn)率；
對比傳統(tǒng)反應條件150°C下3小時的反應時間,，連續(xù)流工藝更具吸引力,。
這表明，在流動反應條件下,，產(chǎn)率和反應時間是影響生產(chǎn)效率的重要因素,。
通過氣相色譜分析丙泊酚的純度結(jié)果顯示，即使在沒有進一步純化的情況下,，原始混合物的純度已經(jīng)非常高,。
圖1. 脫羧步驟粗混合物的氣相色譜圖 (表2，條目11). 異丙酚：tR=13.643min,在2-丁氧基乙醇存在下（tR=6.095min 和6.913min）
本研究首次報道了連續(xù)流合成丙泊酚的策略,。
高效連續(xù)流合成：在70min內(nèi)完成兩步反應,，總產(chǎn)率為58%，接近批量反應的64%,，且最終產(chǎn)品純度優(yōu)良,；
連續(xù)流合成方法比傳統(tǒng)的分批合成方法更安全、高效,，并且適合規(guī)?；a(chǎn),；
作者改進了丙泊酚合成過程中的酸堿中和問題，通過使用連續(xù)流反應器和溫和的酸堿中和方法,，成功降低了操作人員接觸濃硫酸的風險,，并提高了過程的安全性和實用性；
連續(xù)流工藝改善了脫羧反應的熱傳遞效率,，使得反應時間縮短到30分鐘,，進一步提高了合成的效率和速度；
這項研究為將這種合成方法從實驗室規(guī)模擴展到高產(chǎn)量連續(xù)流生產(chǎn)奠定了基礎,，具有非常好的應用前景,。
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