研究背景
醫(yī)藥中間體是新藥合成的基礎(chǔ),，3,4-二甲基苯肼鹽酸鹽是一種重要的醫(yī)藥中間體,。它與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)得到的產(chǎn)物2-(3,4-二甲基苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3(2H）-酮是治療慢性免疫性血小板減少藥物艾曲波帕的重要中間體。
傳統(tǒng)生產(chǎn)方法的都是間歇釜生產(chǎn)工藝,，一般都以3,4-二甲基苯胺為原料低溫下經(jīng)過重氮化,，還原，水解,，再成鹽得到產(chǎn)物,，該方法不但耗時長，副反應(yīng)多,，收率低,，而且重氮化反應(yīng)屬于高危工藝，潛在安全隱患,。
上藥康麗(常州)藥業(yè)有限公司利用康寧G1反應(yīng)器開發(fā)的連續(xù)流合成工藝可以很好的解決這些問題,。
與傳統(tǒng)的間歇式合成相比，連續(xù)流合成工藝具有更高的生產(chǎn)效率,、更低的能耗和更小的廢棄物產(chǎn)生,。
實驗研究中使用康寧G1玻璃反應(yīng)器以及配套設(shè)施，10個玻璃模塊靈活組合實現(xiàn)四股物料進(jìn)料,，反應(yīng)過程分為三個獨立溫區(qū)，精確控制各階段反應(yīng)溫度,。
物料I（3,4-二甲基苯胺鹽酸水溶液）濃度為0.3mol/500g，物料Ⅱ（亞硝酸鈉水溶液）的濃度為0.32mol/200g,，物料Ⅲ（亞硫酸氫鈉/氫氧化鈉水溶液）濃度為0.3mol/250g,，物料Ⅳ（濃鹽酸）的濃度為0.98mol/150g。進(jìn)料時調(diào)節(jié)泵上的流速來控制各股物料的摩爾比,，調(diào)節(jié)控溫系統(tǒng)調(diào)控個階段的反應(yīng)溫度,。
上藥康麗研究團(tuán)隊通過便捷高效的連續(xù)流實驗操作， 快速獲得的一系列實驗數(shù)據(jù),。
通過對比可以發(fā)現(xiàn)條件(4)為優(yōu),，3,4-二甲基苯肼鹽酸鹽有關(guān)物質(zhì)檢測達(dá)99.2%，可以不必精制處理直接用于后續(xù)反應(yīng),，總收率達(dá)85.7%,。
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