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阿帕魯胺是一種抗癌靶向藥,。2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶為合成阿帕魯胺的中間體，常見(jiàn)的制備方法是由2-羥基-3-三氟甲基吡啶經(jīng)硝化反應(yīng)制備,。

圖1. 2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶

2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)為快速,、強(qiáng)放熱反應(yīng)，在傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)器中存在反應(yīng)放熱迅速,，無(wú)法及時(shí)釋放,、反應(yīng)溫度無(wú)法精確控制。

傳統(tǒng)釜式生產(chǎn)方法中,，2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)具有一定的危險(xiǎn)性,，存在安全生產(chǎn)隱患,。而在微通道反應(yīng)器中，在線反應(yīng)液少,，反應(yīng)器換熱面大,，降低了反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，且可以無(wú)縫放大,。

康寧G1反應(yīng)器具有廣泛的抗化學(xué)腐蝕性能,、優(yōu)異的耐壓性能、優(yōu)異的傳質(zhì)和換熱性能,，其總換熱效率和流體混合的傳質(zhì)性能均比傳統(tǒng)的攪拌效果更好,。

本文中，作者采用康寧G1反應(yīng)器,，考察了2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)的影響因素,，得到了一組相對(duì)優(yōu)化的反應(yīng)條件。

2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶制備的連續(xù)流工藝

圖2：微通道反應(yīng)示意圖  

1. 2-羥基-3-三氟甲基吡啶與溶劑硫酸于20～40 ℃持續(xù)攪拌直至無(wú)可見(jiàn)固體顆粒,，得A料,；

2. 將硝酸與硫酸于0～5 ℃攪拌混合，得B料,；

3. 將A料于15～30 ℃低速 (3～5 mL/min) 充滿微通道管路,；

4. 通過(guò)計(jì)量泵控制物料流速，反應(yīng)溫度通過(guò)外部換熱器進(jìn)行控制,；

5. 待溫度達(dá)到設(shè)定溫度時(shí),，將A料、B料于設(shè)定流速下通入微通道,，進(jìn)行反應(yīng),；

6. 反應(yīng)液經(jīng)過(guò)后處理，得到2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶,。

一. 反應(yīng)條件優(yōu)化

實(shí)驗(yàn)考察了原料配比,、反應(yīng)溫度、停留時(shí)間,、后處理?xiàng)l件等因素對(duì)反應(yīng)的影響,。

1. 硝酸/原料摩爾比對(duì)反應(yīng)的影響

根據(jù)初步探索實(shí)驗(yàn)，固定反應(yīng)條件混合酸強(qiáng)91.15%,，停留時(shí)間47.6 s,， 反應(yīng)溫度90 ℃，改變硝酸用量考察了硝酸與原料摩爾比對(duì)硝化反應(yīng)的影響,。

表1.n(硝酸)∶n(原料)對(duì)反應(yīng)的影響 

由表1可以看出：

• 隨著硝酸用量的增加,，產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率逐步升高；

• 但硝酸用量過(guò)高時(shí)，產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率有降低趨勢(shì),，且產(chǎn)物純度有所降低,。

因此，最佳n(硝酸)∶n(原料)為2.1∶1.0,。

2. 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

硝化反應(yīng)為強(qiáng)放熱快速反應(yīng)過(guò)程,，常規(guī)反應(yīng)器中，提高溫度會(huì)引起多硝化,、氧化等多種副反應(yīng)發(fā)生,。微通道反應(yīng)器具備較大傳熱系數(shù)，能夠有效提高傳質(zhì),、傳熱,，從而避免過(guò)熱現(xiàn)象。

實(shí)驗(yàn)中,，固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1.0、混合酸強(qiáng)91.15%,、停留時(shí)間47.6 s反應(yīng)條件,，考察反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響。

表2 不同反應(yīng)溫度下產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率 

由表2可以看出：

• 隨著反應(yīng)溫度的升高,，原料轉(zhuǎn)化率持續(xù)提高,；

• 當(dāng)溫度30～90 ℃，原料轉(zhuǎn)化率有明顯的提高,；

• 但是,，溫度進(jìn)一步提高時(shí)，副產(chǎn)物增多,，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)量降低,。

因此，最佳反應(yīng)溫度為90 ℃,。

3.停留時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響

實(shí)驗(yàn)固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1.0,，混合酸強(qiáng)91.15%，反應(yīng)溫度90 ℃,，考察停留時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響,。

表3.停留時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響 

由表3可以看出，

• 微通道反應(yīng)與傳統(tǒng)釜式相比,，反應(yīng)周期大大縮短;

• 停留時(shí)間的增加有利于產(chǎn)物的生成,；

• 但停留時(shí)間的增加延長(zhǎng)了反應(yīng)時(shí)間，從而會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)成本的提高,，生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)效益受影響,。

因此，確定最佳停留時(shí)間為40.0 s,。

4. 不同后處理?xiàng)l件對(duì)反應(yīng)的影響

在反應(yīng)溫度90 ℃,、n(硝酸)∶ n(原料)=2.10∶1.0,、停留時(shí)間40.0 s、混合酸強(qiáng)91.15%時(shí),，做平行實(shí)驗(yàn),。采用不同的中和劑對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行后處理，考察后處理方式對(duì)2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)的影響,。

表4不同中和劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響 

由表4可知：

• 該反應(yīng)條件下實(shí)驗(yàn)可以重復(fù)進(jìn)行,，具有穩(wěn)定性和重復(fù)性。

• 當(dāng)中和劑為25%氨水時(shí),，收率及產(chǎn)品純度都較佳,，且較25%氫氧化鈉后處理，收率高約3%,，節(jié)約了生產(chǎn)成本,、降低了能耗。

• 這是由于銨鹽在水中的溶解度較鈉鹽高,，因此在銨鹽溶液中產(chǎn)物析出率較高,，故而產(chǎn)品收率較佳。

考慮生產(chǎn)成本和能耗等因素,，選擇中和劑為25%氨水較佳,。