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“點擊化學(Click chemistry)”的概念由Sharpless教授在2001年提出[1],，希望通過簡單的方法,，把分子片段像扣搭扣一樣拼接起來。常見的反應有張力環(huán)親電試劑的親核開環(huán)反應,、羰基化合物溫和的縮合反應,、環(huán)加成反應（以疊氮化物和炔的1,3-偶極環(huán)加成反應最為經(jīng)典）等[2-4]。

隨著越來越多的科研人員進行這方面的研究,，點擊化學已經(jīng)被廣泛用于生物分子,、表面、顆粒和有機化合物的改性等,，在生物標記,、藥物合成、新材料合成等領域獲得了實際應用,。

2014年,，美國麻省理工學院Timothy F. Jamison教授（連續(xù)流技術應用專家）課題組就報道了使用點擊化學和微通道反應器實現(xiàn)了抗癲癇藥物盧非酰胺（Rufinamide）的連續(xù)化合成，該研究結(jié)果發(fā)表在了期刊Organic Process Research Development上[5],。盧非酰胺的合成路線如圖1所示（注：之前本公眾號也對類似結(jié)構的連續(xù)溴化反應研究做過介紹,，點擊劃線文字了解詳情）。

圖1. 盧非酰胺的合成路線

1.中間體2,6-二氟芐基疊氮的連續(xù)流動合成

如圖2所示,，反應在室溫下,，使用微通道反應器，僅需要1分鐘,，即可實現(xiàn)原料8的*轉(zhuǎn)化,。2,6-二氟芐基疊氮屬于疊氮化合物，長時間儲存有風險，適合原位制備,、原位反應（消耗）（注：類似的連續(xù)化反應本公眾號之前也有介紹,，點擊劃線文字了解詳情）。

圖2. 中間體2,6-二氟芐基疊氮的連續(xù)流動合成

2.中間體丙炔酰胺的連續(xù)流動合成

如圖3所示,，在0℃條件下（間歇釜反應溫度-78℃）,，丙炔酸甲酯和28-29%濃度的氨水進行反應，在微通道反應器中停留時間5分鐘,，獲得了>95%的轉(zhuǎn)化率,。丙炔酰胺是一類不穩(wěn)定中間體，容易發(fā)生聚合反應,。

圖3. 中間體丙炔酰胺的連續(xù)流動合成

3.點擊化學（Click Chemistry）反應（[3+2]環(huán)加成反應）

在獲得了前面兩個中間體的連續(xù)化合成工藝后,，作者采取匯聚式合成的方法，在微通道反應器上將兩步反應所得中間體原位進行點擊化學（Click Chemistry）反應（[3+2]環(huán)加成）,，即獲得產(chǎn)品盧非酰胺（圖4）,。

作者對點擊化學反應進行了條件優(yōu)化，考察了微通道反應器材質(zhì),、反應溫度、停留時間,、反應壓力等條件,。最后使用銅材質(zhì)的微通道反應器（1/16" 外徑和 0.03"內(nèi)徑）,在110℃溫度和100psi壓力下，反應6.2分鐘,，獲得了98%的HPLC收率,。幾步反應最長停留時間為11分鐘，總分離收率高達92%,。

圖4. 盧非酰胺的全連續(xù)流合成研究

• 點擊化學是一類十分有趣的化學合成方法,；

• 麻省理工的Jasmison教授課題組，利用點擊化學和微通道反應器技術,，成功地實現(xiàn)了藥物盧非酰胺的全連續(xù)化合成,，并獲得了92%的總收率；

• 采用微通道反應器技術實現(xiàn)了疊氮化合物和不穩(wěn)定中間體丙炔酰胺的原位制備和原位消耗,，提升了反應的安全性和收率,。