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康寧反應(yīng)器技術(shù)有限公司

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微反應(yīng)、固定床,、釜式反應(yīng)器雜化,，實(shí)現(xiàn)硝化、加氫,、環(huán)化,、還原全連續(xù)

閱讀：2054 發(fā)布時(shí)間：2022-7-21

前言

在化學(xué)合成中，每一步反應(yīng)都有其*性,。對應(yīng)于其*性,，化學(xué)化工研究者需要尋找合適的反應(yīng)器來研究其最佳的工藝參數(shù)，實(shí)現(xiàn)放大生產(chǎn),。

今天給大家介紹一篇多步反應(yīng)全連續(xù)的文章,。作者應(yīng)用微反應(yīng)器、固定床反應(yīng)器以及釜式反應(yīng)器雜化,，實(shí)現(xiàn)硝化,、加氫、環(huán)化,、還原全連續(xù)操作,，實(shí)現(xiàn)了Afizagabar (S44819)關(guān)鍵中間體的連續(xù)生產(chǎn),。

研究背景

Afizagabar (S44819) 是一種有競爭性和選擇性的 α5-GABAAR 拮抗劑。由于臨床研究需要相對較高的劑量,，在產(chǎn)品的開發(fā)階段需要生產(chǎn)約150kg的Afizagabar,。

然而，在釜式工藝放大的過程中,，特別是在硝化和氫化的步驟中,，安全及放大問題阻礙了產(chǎn)品生產(chǎn)的進(jìn)程。

圖1. Afizagabar方程式

研究過程

Afizagabar(S44819)的合成,，涉及了兩個(gè)關(guān)鍵中間體INT15和INT23 ,，如圖2所示，兩者經(jīng)過一系列反應(yīng)最終合成產(chǎn)品S44819,。

圖2. Afizagabar(S44819)合成路線

INT15的合成過程：原料STM1先硝化后得到中間體11,，中間體11經(jīng)過Dakin?West反應(yīng)、還原得到中間體13,，中間體13關(guān)環(huán),、再經(jīng)過還原得到關(guān)鍵中間體INT15。

本文主要介紹INT15的多步串聯(lián)合成研究過程,。

一. 硝化工藝過程研究

1. 釜式硝化工藝研究

合成INT15的第一步硝化，釜式工藝是以硝酸-硫酸混酸為硝化劑,，反應(yīng)時(shí)間50?90分鐘,。但當(dāng)溫度升高，會生成危險(xiǎn)的二硝基衍生物而安全風(fēng)險(xiǎn)大,。
硝化反應(yīng)放熱量大,，步驟本身的反應(yīng)熱存在安全風(fēng)險(xiǎn)。而且后續(xù)步驟的反應(yīng)熱也存在安全風(fēng)險(xiǎn),。從DSC數(shù)據(jù)可知(圖3),，中間體11和中間體12的分解能量非常的高， (ΔHINT11 = ?745 J/g, onset: 205 °C; ΔHINT12 = ?1394 J/g, onset: 187 °C),，如果發(fā)生分解那么后果將會變得非常嚴(yán)重,。

圖3. 中間體11和中間體12的DSC譜圖

2. 微反應(yīng)連續(xù)硝化工藝研究

作者對傳統(tǒng)的硝化工藝進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)，使用微反應(yīng)器代替間歇釜來實(shí)現(xiàn)硝化過程,。

圖4.連續(xù)流硝化反應(yīng)

作者選用硝酸（HNO3）和冰醋酸（AcOH）作為硝化劑,，對連續(xù)反應(yīng)條件做了優(yōu)化。通過實(shí)驗(yàn)得到硝化步驟的操作參數(shù)范圍為：溫度為35~45℃,，停留時(shí)間30S,，流速范圍為1-6mL/min，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率接近100%,。

該連續(xù)流工藝與傳統(tǒng)釜式工藝相比：

連續(xù)流微反應(yīng)反應(yīng)時(shí)間大大縮短（由釜式50?90分鐘縮短到30秒）,；
連續(xù)流無低溫操作，節(jié)省能耗（微反應(yīng)可以在35~45℃下進(jìn)行，釜式在-65°C下進(jìn)行）,；
反應(yīng)可控性好,，易于放大；
消除了二硝的產(chǎn)生,，生產(chǎn)的安全性大大提升,。

二. 固定床加氫過程研究

圖5. 氫化步驟反應(yīng)方程式

針對INT12加氫的過程，作者采用了固定床工藝,。作者選用Pd/Al2O3做為催化劑,，在固定化床式加氫反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，通過加入HCL將INT13分批成鹽的方式解決其不穩(wěn)定的問題,。并且,，作者打通了微反應(yīng)器硝化和固定床反應(yīng)器氫化的兩步連續(xù)過程。

同時(shí),，為了減少單元操作和溶劑置換工序,，作者對氫化、關(guān)環(huán)以及還原步驟的溶劑進(jìn)行了優(yōu)化,。

表1.不同溶劑對氫化和環(huán)化反應(yīng)的影響

研究發(fā)現(xiàn),，使用四氫呋喃/二氯甲烷/乙腈體系不僅有很高的氫化以及環(huán)化的轉(zhuǎn)化率，而且可以將硝化,、氫化,、環(huán)合以及還原工序串聯(lián)，實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn),。

多步反應(yīng)全連續(xù),，溶劑的選擇往往是成敗的關(guān)鍵。

三. 多步串聯(lián)合成中間體INT15

圖6. 連續(xù)串聯(lián)合成中間體INT5工藝流程圖

作者選用微通道反應(yīng)器,、固定化床加氫反應(yīng)器,、釜式反應(yīng)器雜化的方式，經(jīng)過溶劑篩選,、工藝條件優(yōu)化,，將硝化、氫化,、環(huán)化,、還原反應(yīng)步驟串聯(lián)，中間不經(jīng)過分離,，實(shí)現(xiàn)了多步反應(yīng)的全連續(xù)（圖6）,。多步全連續(xù)工藝不僅可以減少操作步驟，而且生產(chǎn)效率大幅度提高,。串聯(lián)后,，實(shí)驗(yàn)室規(guī)模穩(wěn)定運(yùn)行5小時(shí),，并以11.95g/h的通量得到97.1%純度的INT15。

實(shí)驗(yàn)小結(jié)

連續(xù)流技術(shù)改變了藥物研究的時(shí)空產(chǎn)率,，有了更廣的參數(shù)窗口,。與在線分析儀器的良好的兼容性，可以更好地實(shí)現(xiàn)自動化和智能化,，有助于提高研發(fā)效率和快速轉(zhuǎn)化,，從而獲得更好的技術(shù)優(yōu)勢；
微通道連續(xù)流技術(shù),，由于其較低的持液量,、強(qiáng)大的傳質(zhì)和換熱能力，對于在傳統(tǒng)間歇生產(chǎn)模式下具有安全風(fēng)險(xiǎn)的反應(yīng),，例如涉及劇毒試劑,、不穩(wěn)定中間體的反應(yīng)，具有較好的優(yōu)勢,；
此外,，連續(xù)流生產(chǎn)是降低API合成工藝放大的有效工具，可以更快地應(yīng)對市場變化,，節(jié)省中試放大成本,，提升企業(yè)的競爭力。

參考文獻(xiàn)：Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1223?1235

編

者

語

康寧反應(yīng)器模塊化的組裝方式和開放的接口,，非常適合與其他類型的反應(yīng)器,、在線檢測設(shè)備以及后處理裝置聯(lián)用。
康寧反應(yīng)器無縫放大的技術(shù),，可以幫助客戶實(shí)現(xiàn)更高效的工業(yè)化生產(chǎn)，尤其是硝化,、加氫,、重氮化、鹵化等危險(xiǎn)反應(yīng)工藝,。
在過去的幾年中,，康寧已實(shí)施了多套雜化的多步連續(xù)工藝，幫助客戶實(shí)現(xiàn)了傳統(tǒng)間歇反應(yīng)釜工藝向連續(xù)流技術(shù)的升級和改造,，取得了非常好的社會效應(yīng)和經(jīng)濟(jì)效應(yīng),。

微反應(yīng)、固定床,、釜式反應(yīng)器雜化,，實(shí)現(xiàn)硝化、加氫,、環(huán)化,、還原全連續(xù)

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