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圖2.  Afizagabar(S44819)合成路線

INT15的合成過程：原料STM1先硝化后得到中間體11,，中間體11經(jīng)過Dakin?West反應(yīng),、還原得到中間體13，中間體13關(guān)環(huán),、再經(jīng)過還原得到關(guān)鍵中間體INT15,。

本文主要介紹INT15的多步串聯(lián)合成研究過程。

一. 硝化工藝過程研究

1. 釜式硝化工藝研究

• 合成INT15的第一步硝化,，釜式工藝是以硝酸-硫酸混酸為硝化劑,，反應(yīng)時間50?90分鐘。但當(dāng)溫度升高,，會生成危險的二硝基衍生物而安全風(fēng)險大,。

• 硝化反應(yīng)放熱量大，步驟本身的反應(yīng)熱存在安全風(fēng)險,。而且后續(xù)步驟的反應(yīng)熱也存在安全風(fēng)險,。從DSC數(shù)據(jù)可知(圖3)，中間體11和中間體12的分解能量非常的高,， (ΔHINT11 = ?745 J/g, onset: 205 °C; ΔHINT12 = ?1394 J/g, onset: 187 °C),，如果發(fā)生分解那么后果將會變得非常嚴(yán)重。

圖3. 中間體11和中間體12的DSC譜圖

2. 微反應(yīng)連續(xù)硝化工藝研究

作者對傳統(tǒng)的硝化工藝進(jìn)行了重新設(shè)計,，使用微反應(yīng)器代替間歇釜來實現(xiàn)硝化過程,。

圖4.連續(xù)流硝化反應(yīng)

作者選用硝酸（HNO3）和冰醋酸（AcOH）作為硝化劑，對連續(xù)反應(yīng)條件做了優(yōu)化,。通過實驗得到硝化步驟的操作參數(shù)范圍為：溫度為35~45℃,，停留時間30S，流速范圍為1-6mL/min,，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率接近100%,。

該連續(xù)流工藝與傳統(tǒng)釜式工藝相比：

• 連續(xù)流微反應(yīng)反應(yīng)時間大大縮短（由釜式50?90分鐘縮短到30秒）；

• 連續(xù)流無低溫操作,，節(jié)省能耗（微反應(yīng)可以在35~45℃下進(jìn)行,，釜式在-65°C下進(jìn)行）；

• 反應(yīng)可控性好,，易于放大,；

• 消除了二硝的產(chǎn)生，生產(chǎn)的安全性大大提升,。

二. 固定床加氫過程研究

圖5. 氫化步驟反應(yīng)方程式

針對INT12加氫的過程,，作者采用了固定床工藝。作者選用Pd/Al2O3做為催化劑,，在固定化床式加氫反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng),，通過加入HCL將INT13分批成鹽的方式解決其不穩(wěn)定的問題。并且，作者打通了微反應(yīng)器硝化和固定床反應(yīng)器氫化的兩步連續(xù)過程,。

同時,，為了減少單元操作和溶劑置換工序，作者對氫化,、關(guān)環(huán)以及還原步驟的溶劑進(jìn)行了優(yōu)化,。

表1.不同溶劑對氫化和環(huán)化反應(yīng)的影響

研究發(fā)現(xiàn)，使用四氫呋喃/二氯甲烷/乙腈體系不僅有很高的氫化以及環(huán)化的轉(zhuǎn)化率,，而且可以將硝化,、氫化、環(huán)合以及還原工序串聯(lián),，實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn),。

多步反應(yīng)全連續(xù)，溶劑的選擇往往是成敗的關(guān)鍵,。

三. 多步串聯(lián)合成中間體INT15

圖6. 連續(xù)串聯(lián)合成中間體INT5工藝流程圖

作者選用微通道反應(yīng)器,、固定化床加氫反應(yīng)器、釜式反應(yīng)器雜化的方式,，經(jīng)過溶劑篩選,、工藝條件優(yōu)化，將硝化,、氫化,、環(huán)化、還原反應(yīng)步驟串聯(lián),，中間不經(jīng)過分離,，實現(xiàn)了多步反應(yīng)的全連續(xù)（圖6）。多步全連續(xù)工藝不僅可以減少操作步驟,，而且生產(chǎn)效率大幅度提高,。串聯(lián)后,，實驗室規(guī)模穩(wěn)定運行5小時,，并以11.95g/h的通量得到97.1%純度的INT15。