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· 柯提斯重排反應(yīng)

在化學(xué)品實(shí)際生產(chǎn)中,，柯提斯重排反應(yīng)（英文Curtius rearrangement）是常見制備伯胺的方法,，但因?yàn)榉磻?yīng)涉及到疊氮化合物的參與并產(chǎn)生氮?dú)馐且活惖湫?ldquo;危險(xiǎn)反應(yīng)”。加強(qiáng)反應(yīng)的過程控制對此類反應(yīng)的安全進(jìn)行至關(guān)重要,。

連續(xù)流微反應(yīng)器可以顯著提高有效傳質(zhì)和傳熱,，還可以限制有害中間體的數(shù)量，減輕安全隱患,。

近期輝瑞公司在對新型ACC抑制劑的研究中成功應(yīng)用連續(xù)Curtius重排反應(yīng)合成啶內(nèi)酰胺部分（6,，Scheme 1）。

勃林格殷格翰公司的研究人員在生產(chǎn)目標(biāo)化合物7（Scheme 1）的Curtius重排反應(yīng)過程中,，通過連續(xù)流降低了批次中芐醇含量并且連用在線IR監(jiān)測,，實(shí)現(xiàn)了0.75 kg / h的產(chǎn)量（約80％的收率）。

· 關(guān)于固定化酶催化

固定化酶催化技術(shù)的發(fā)展,，使生物催化在合成工藝中得到拓展,。該項(xiàng)技術(shù)具有以下優(yōu)缺點(diǎn)。

連續(xù)流技術(shù)可通過增強(qiáng)的傳質(zhì)來提高生物轉(zhuǎn)化的速度,，以小結(jié)構(gòu)促進(jìn)大生產(chǎn),；可以嚴(yán)格控制反應(yīng)參數(shù)以提高產(chǎn)量和生產(chǎn)率。

隨著連續(xù)流技術(shù)在合成過程中的成功應(yīng)用,，研究者也把關(guān)注點(diǎn)拓展到下游的分離和純化工藝上來,。

二、 實(shí)驗(yàn)詳情

· 概述

近柏林大學(xué)化學(xué)院Marcus Baumann等人研究了在連續(xù)Curtius重排過程中，利用酶的化學(xué)選擇性將雜質(zhì)標(biāo)記和修飾成新化合物,，這些化合物可使用常見純化技術(shù)輕松清除,。是比較新穎的合成組合和相應(yīng)的下游加工工藝創(chuàng)新。

· 連續(xù)流+生物酶催化的Curtius重排

1,、 使用芐醇（BnOH）作為親核試劑的Curtius重排過程的中間體異氰酸酯與（Scheme 3）高沸點(diǎn)產(chǎn)品9a-d的共極性,，除去殘留的芐醇在放大規(guī)模上是比較困難。

2,、 使用生物催化可以促進(jìn)在連續(xù)流下的簡單純化,。以 4-（三氟甲基）苯甲酸（8a）轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的Cbz-氨基甲酸酯9a為例（Scheme 4）

3、 利用南極洲念珠菌脂肪酶B（CALB）作為催化劑,，在丁酸乙烯酯（10）存在下,，將苯甲醇轉(zhuǎn)化為丁酸芐酯（11）。酶床的長度約為8 cm的CALB色譜柱可以使芐醇的*轉(zhuǎn)化,。酶的性能在數(shù)次運(yùn)行中（5×1 mmol規(guī)模）并沒有降低,，蒸發(fā)并萃取（EtOAc / H2O）后,，分離出產(chǎn)物9a,。

· 放大反應(yīng)

為了證明該流程的可擴(kuò)展性，進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn),。

使用上述流動(dòng)裝置（Scheme 5）,，并與裝有3.0 g固定CALB的更大的色譜柱以0.5 mL / min的流速泵送DPPA（0.9 M的甲苯溶液）和底物（1 M的甲苯溶液，1.0當(dāng)量的NEt3,、1.8當(dāng)量的BnOH）,。粗產(chǎn)品蒸發(fā)并從庚烷中結(jié)晶為白色結(jié)晶固體。分離的產(chǎn)率為83％,，得到22g純的氨基酸酯9a,，通過量為6.6g / h。

在整個(gè)放大過程中,，樣品均通過HPLC和1H NMR光譜進(jìn)行了分析，所有情況下都使用CALB對殘留的苯甲醇進(jìn)行了定量轉(zhuǎn)化（圖2）,。

圖2固定化酶柱子的外觀

三,、實(shí)驗(yàn)總結(jié)

該工藝過程中殘留的苯甲醇轉(zhuǎn)化為丁酸芐酯，在分離過程中可以輕松清除丁酸芐酯,。研究證明了連續(xù)的Curtius重排反應(yīng)與有效的生物催化轉(zhuǎn)化相結(jié)合的優(yōu)勢,。

在連續(xù)過程的放大過程中，固定在玻璃柱中的固定式CALB非常穩(wěn)健,。以高收率和分析純度分離出所需產(chǎn)品,，不到4小時(shí)約22 g的產(chǎn)品。

在連續(xù)流工藝的純化處理環(huán)節(jié)使用酶作為純化工具突出了連續(xù)流工藝下游處理工藝的創(chuàng)新，為連續(xù)流工藝應(yīng)用擴(kuò)展提供了新的思路,。

綜上該研究很好的將連續(xù)流技術(shù)和酶催化技術(shù)結(jié)合,，相互促進(jìn)，有效降低了合成工藝后處理的難度,，提高了整個(gè)連續(xù)化生產(chǎn)效率,。在化學(xué)合成工藝的探索中有更多像這樣多項(xiàng)技術(shù)結(jié)合產(chǎn)生促進(jìn)作用的“有趣反應(yīng)”，等著大家去探究,！

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本文參考：DOI 10.1021/acs.oprd. 0c00420

四,、康寧反應(yīng)器技術(shù)一體化平臺

康寧反應(yīng)器可以與眾多在線分離,、純化、水解,、核磁分析,、顆粒度分析、光譜分析等后處理,、分析儀器聯(lián)用實(shí)現(xiàn)整個(gè)生產(chǎn)工藝的連續(xù)化生產(chǎn),。

針對工藝創(chuàng)新，康寧專注于連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)的創(chuàng)新與***流創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)精密合作,，打造了“微反應(yīng)+微分離+在線檢測”一體化平臺并獲得客戶的認(rèn)可,。該平臺自動(dòng)化程度高，反應(yīng)結(jié)果瞬間可知,，可以開發(fā)釜式反應(yīng)不能完成的系列困難反應(yīng),，并可以無縫放大至工業(yè)生產(chǎn)。