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氟是迄今為止所有元素中電負性zui強的元素。氟原子具有很強的生理活性,，含氟化合物都具有*的物理化學(xué)特性,，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥,、獸藥,、染料、新材料等領(lǐng)域,。含氟化合物及中間體是精細化工產(chǎn)品的重要組成部分，是當(dāng)前工業(yè)生產(chǎn)中增長zui為迅速,，附加值zui高的細分領(lǐng)域,。含氟中間體是國內(nèi)外重點開發(fā)的三藥（醫(yī)藥、農(nóng)藥,、獸藥）與新材料重大科技及產(chǎn)業(yè)化工程的關(guān)鍵,，是我國化工發(fā)展的戰(zhàn)略重點之一。

發(fā)達國家在氟精細品,、利用氟單體開發(fā)下游產(chǎn)品等方面繼續(xù)保持優(yōu)勢地位,。在新創(chuàng)制的農(nóng)藥中，含氟芳環(huán),，含氟雜環(huán)化合物(三唑,、吡啶、嘧啶等)占優(yōu)勢,，是現(xiàn)代農(nóng)藥的開發(fā)方向,。

在含氟醫(yī)藥方面，含氟基團的引入已成為新藥設(shè)計的重要手段,。2018年美國FDA批準(zhǔn)的38種小分子藥物中,，18種為含氟藥物,。含氟精細化工產(chǎn)業(yè)是我國氟化工行業(yè)中增長zui快、附加值zui高的細分領(lǐng)域,。

用氟氣 (F2) 直接氟化是,，的氟化工藝，但是直接氟化存在諸多難題：

1. 放熱劇烈,，通常需要在低溫（-20~0℃）下進行
2.  氟氣與原料之間氣液傳質(zhì)困難
3.  直接氟化往往選擇性差,，易生成多氟化副產(chǎn)
4.  放大效應(yīng)明顯，項目開發(fā)周期長,，研發(fā)投入高
5.  對設(shè)備嚴重腐蝕
6.  安全和環(huán)保問題

“中國氟化工行業(yè)十三五發(fā)展規(guī)劃”：結(jié)合微反應(yīng)器技術(shù)來進入下一個產(chǎn)業(yè)革命和升級的新時代

微反應(yīng)器作為新興工藝技術(shù),，其具備的傳質(zhì)傳熱效率高，返混幾率小以及能更好的控制反應(yīng)溫度和停留時間等優(yōu)點,，在復(fù)雜氧化,、特種氟化等劇烈反應(yīng)方面具備傳統(tǒng)反應(yīng)器不具備的優(yōu)勢。

康寧微通道反應(yīng)器采用模塊化結(jié)構(gòu)：*“三明治”多層結(jié)構(gòu)設(shè)計集“混合/反應(yīng)”和“換熱”于一體,，精準(zhǔn)控制流體流動分布,，極大地提升了單位物料的反應(yīng)換熱面積（1000倍）。專li的“心型”通道結(jié)構(gòu)設(shè)計,，高度強化非均相混合系列,，提高混合/傳質(zhì)效率 （100 倍)?？祵幰钥蛻粜枨鬄閷?dǎo)向,，提供從入門教學(xué)、工藝研發(fā) –到工業(yè)化生產(chǎn)全周期解決方案,。

下面介紹氟化反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中的應(yīng)用案例：

案例一：1,3-二羰基化合物連續(xù)直接氟化

轉(zhuǎn)化C-H到C-F鍵,，是一個強放熱反應(yīng)（-430.5kJ/mol)，傳統(tǒng)間歇釜需要控制低溫（-20 – 0℃,，難于放大中試或生產(chǎn),。利用康寧碳化硅反應(yīng)器實現(xiàn)100%轉(zhuǎn)化，反應(yīng)溫度微（5-20℃）,。實現(xiàn)1,3-二羰基化合物連續(xù)直接氟化,，發(fā)揮了AFR高效換熱和傳質(zhì)優(yōu)勢。

案例二,、烷烴全氟化

• 全氟己烷的氟化（氣液反應(yīng)）,，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率>95%，選擇性>95%
• 八氟丙烷的氟化（氣氣反應(yīng)）,，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率>99%,，選擇性>90%

與傳統(tǒng)反應(yīng)器反應(yīng)結(jié)果相比，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率得到大幅度提高，反應(yīng)原料尤其類似于氟氣這樣的危險原料的利用基本可以*被轉(zhuǎn)化,?？梢蕴岣叻磻?yīng)的經(jīng)濟性和安全性，減少三廢,。烷基氟氣氟化項目,，平推流，解決了傳統(tǒng)間歇釜工藝產(chǎn)品選擇性問題,。

參考：2015年康寧反應(yīng)器客戶技術(shù)交流會客戶報告

案例三,、氟代碳酸乙烯酯的合成

釜式為兩步反應(yīng)，效率低,，總收率為62.2%

參考文獻：姚貴 等,《精細化工》, 2012, 29, 394-397

利用康寧反應(yīng)器氟氣直接氟化,，轉(zhuǎn)化率>95%，收率>90%,。解決了傳質(zhì),、換熱和安全性問題。

參考：專liCN201711330777.4

案例四,、氟胞嘧啶合成

反應(yīng)結(jié)果對比：

• 間歇釜：選擇性44%（由于有返混,，容易生成3）
• 傳統(tǒng)微通道反應(yīng)器實驗結(jié)果：選擇性95%（無法放大）
• 康寧AFR，選擇性95%（相當(dāng)于中試規(guī)模）,，可以無縫放大

利用康寧反應(yīng)器優(yōu)勢：

1) 一步合成,；

2) 連續(xù)流工藝

3) 收率高，下游純化簡單,；

4) API含量高

5) 可以無縫放大

參考文獻：Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 273−276

案例五,、連續(xù)流合成二氟甲基氨基酸

三氟甲烷工業(yè)上合成一氯二氟甲烷的主要副產(chǎn)物，每年的產(chǎn)量約為2.0-2.5萬噸,。三氟甲烷引起溫室效應(yīng)的能力比二氧化碳高出1.5萬倍以上,，根據(jù)京都議定書的約定，三氟甲烷不可直接排入到大氣中,，但三氟甲烷的低反應(yīng)活性使其很難被回收利用。針對這一難題,，澳大利亞Graz大學(xué)Kappe課題組的Manuel Köckinger等人對這個課題進行了一系列的研究,，該研究成果發(fā)表在了Green Chemistry上（Green Chem, 2018, 20, 108-112）。

Manuel Köckinger等人利用目前在多種藥物穩(wěn)定生產(chǎn)中有著重要影響力的連續(xù)流技術(shù),。以氣-液反應(yīng)為例,，連續(xù)流技術(shù)的一個優(yōu)勢是：在高壓下，氣-液的快速混合極大地加強了傳質(zhì)效率,。而且,，通過氣體質(zhì)量流量計的精準(zhǔn)控制，氣-液混合的比例可以得到精準(zhǔn)的控制。

Manuel Köckinger等人首先以二苯基乙酸甲酯位為初始優(yōu)化底物進行實驗,，實驗流程圖和結(jié)果如下Table 2所示：

使用兩臺柱塞泵分別將底物和LiHMDS/THF泵入體積為2mL,、溫度為-40℃ 盤管中反應(yīng)4 min，隨后與2.5 equiv. 三氟甲烷氣體一起進入體積為6mL溫度為-15~40℃ 的盤管反應(yīng)12min,，然后流入體積為2mL,、溫度為25℃的盤管中保留4min，后經(jīng)過背壓閥進入接收瓶中,。從結(jié)果中可以明顯的看出,，在低溫和高壓下，轉(zhuǎn)化率和選擇性均超過90%,。

該方法成功地用于Cα-二氟甲基氨基酸的合成上,。二氟甲基鳥氨酸是非常重要的一種氨基酸，作為世界衛(wèi)生組織基本藥物清單中的一種,，主要用來治療昏睡病和與AIDS有關(guān)的卡氏肺孢子蟲肺炎,。該連續(xù)流工藝可以非常容易地進行放大。

其他案例：

微通道收率達到78%,，高于Batch收率(R.D. Chambers, Lab Chip,2001,1,132),；

微通道收率達到75%，而Batch收率為37%(US6747178),；

微通道收率達到80%以上,，而Batch收率為70%(US6747178)；

結(jié)束語：

• 我國氟化工已經(jīng)取得很大進步,，但較發(fā)達國家相比,，我們的差距還比較大。
• 我國需要加強含氟精細化學(xué)品的研發(fā)和生產(chǎn)投入,，生產(chǎn)高附加值產(chǎn)品,，樹立產(chǎn)品的市場地位。
• 康寧反應(yīng)器的高效換熱,、高效傳質(zhì),、平推流、無縫放大,、本質(zhì)安全,、從工藝源頭幫助客戶降低廢物排放、可以實現(xiàn)遠程自動化控制,，能很好地解決氟化反應(yīng)及含氟化精細化學(xué)品合成中的問題,。
• 康寧反應(yīng)器設(shè)計新穎，操作簡便,，功能強大,，幫助您快速進入連續(xù)流合成領(lǐng)域，實現(xiàn)連續(xù)流工業(yè)化生產(chǎn)?？祵幏磻?yīng)器在醫(yī)藥,、農(nóng)藥、精細化工,、先進材料等領(lǐng)域應(yīng)用越來越多,。
• 康寧反應(yīng)器技術(shù)團隊，正在與合作伙伴一起,，打造連續(xù)流化工全產(chǎn)業(yè)鏈,，旨在幫助客戶解決合成、分離和在線檢測等問題,，實現(xiàn)化學(xué)品連續(xù)化生產(chǎn),。非常愿意為中國氟化工發(fā)展盡自己大努力。