吉利德公司的廣譜抗病du藥物瑞德西韋（Remdesivir）,，針對2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）顯示了好的療效,。這一令人振奮的結(jié)果一經(jīng)報(bào)道，即刻吸引了眾多制藥企業(yè)的關(guān)注,。
康寧反應(yīng)器技術(shù)作為連續(xù)流技術(shù)的*,，從連續(xù)流技術(shù)的角度來看看吉利德Remdesivir的合成。
圖1：Remdesivir分子結(jié)構(gòu)
化學(xué)名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxy tetrahydrofuran-2-yl)methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoate
CAS號：1809249-37-3
當(dāng)下,，國內(nèi)很多藥企也紛紛將目光聚焦到了Remdesivir,，不少企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)已經(jīng)開始立項(xiàng)開發(fā)此藥。甚至連化學(xué)中間體商也加入了這股熱潮,。
合成路線圖
Remdesivir合成為Nature2016年報(bào)道的第二代合成方法,，實(shí)驗(yàn)室可放大至百克級。共6步反應(yīng),，收率分別為40%,，85%，86%,，90%,，70%，69%,，中間體6合成需要兩步,，收率分別80%，39%,。
化合物3的合成是低溫有機(jī)強(qiáng)堿加成反應(yīng),，該步反應(yīng)收率低，放大困難,。而微通道在此類反應(yīng)展現(xiàn)了很強(qiáng)大的優(yōu)勢,，有潛力來解決這類問題。
圖4：化合物4的合成
化合物4的合成,，可以用連續(xù)流的方式進(jìn)行,。為此，Gilead在中國也申請了專li（CN107074902),。該氰基化反應(yīng),，采用連續(xù)流反應(yīng)器，溫度控制在-40℃,，而釜式工藝中需要降溫到-78℃。
圖5：化合物Nucleoside的合成
圖6: 化合物6的合成
在化合物6的合成中,，第1步反應(yīng)先合成化合物9,，該取代反應(yīng)極易發(fā)生二取代而造成選擇性降低。連續(xù)流可以精準(zhǔn)控制反應(yīng)物料摩爾比及反應(yīng)溫度，在一定程度上提高反應(yīng)選擇性,。
縱觀Remdesivir合成,，有多步反應(yīng)使用了低溫。而低溫反應(yīng)在工藝放大過程中,，普遍存在著控制難,，收率低等問題。
康寧微通道反應(yīng)器,，模塊化設(shè)計(jì),，相比于傳統(tǒng)釜式反應(yīng)，具有100倍傳質(zhì)效率,，1000倍換熱面積,，精確控制停留時(shí)間。特別適用于非均相反應(yīng),、放熱量大,、具有安全風(fēng)險(xiǎn)以及小試工藝無法放大的反應(yīng)。
參考文獻(xiàn)：Nature, 2016, Doi:10.1038 /nature 17180 pages381–385
微通道連續(xù)流技術(shù)作為化工研發(fā)和生產(chǎn)的一項(xiàng)技術(shù)創(chuàng)新越來越受到重視,。它在很大程度上改善物料的傳質(zhì)和反應(yīng)的放熱情況,，提高反應(yīng)的安全性及中間體的不穩(wěn)定性，從而在反應(yīng)選擇性和收率上與傳統(tǒng)釜式反應(yīng)相比具有明顯優(yōu)勢,。
當(dāng)進(jìn)行有機(jī)金屬類化學(xué)反應(yīng)時(shí),，通常有兩種過程機(jī)理如下圖1所示?？刂朴袡C(jī)鋰中間體的穩(wěn)定性作為內(nèi)溫函數(shù) （IT）和停留時(shí)間（τ）
第1種機(jī)理從上圖1中a）曲線可以看出在反應(yīng)進(jìn)程中在親電試劑猝滅前增加芳基鋰中間體的半衰期來延長停留時(shí)間（多分鐘）,。在這種情況下，混合效率起次要作用,。停留時(shí)間（反應(yīng)）可以被很好地優(yōu)化,，da化地轉(zhuǎn)換芳基鹵化物為相應(yīng)的芳基鋰中間體。這類反應(yīng)通?？梢栽诜磻?yīng)器中在-78°C進(jìn)行放熱的鹵素和鋰的交換,，然后用親電試劑在-78°C下偶合。
第二種機(jī)理是對于極快速反應(yīng)（反應(yīng)時(shí)間小于1秒）,，如圖1中b）曲線所示,，相反側(cè)重于瞬時(shí)、高效混合和停留時(shí)間較短的反應(yīng),。在這種情況下,，反應(yīng)時(shí)間是由準(zhǔn)絕熱條件下的混合時(shí)間和相變條件來決定。這種類型的操作通常在微反應(yīng)器中進(jìn)行,，通過快速捕獲不穩(wěn)定芳基鋰物種避免其分解,。
有各種文獻(xiàn)報(bào)道的例子顯示在反應(yīng)時(shí)間小于1秒尺度上化學(xué)合成，如不穩(wěn)定芳基鋰中間體的生成與具有功能性親電試劑結(jié)合生成新奇，令人印象深刻的新型化學(xué)品,。對于金屬有機(jī)類型的反應(yīng),，微通道連續(xù)流反應(yīng)器可以在低溫下很好地控制反應(yīng)溫度及有機(jī)鋰試劑及底物的混合。
基于微反應(yīng)器高效混合及精準(zhǔn)控制反應(yīng)溫度的優(yōu)點(diǎn),，可以在藥物研究的不同階段快速提供少量或批量的產(chǎn)品,。
例如圖2所示，變換不同的底物,，可以快速合成不同的硼酸有機(jī)物,。
再如圖3所示，變換不同的親電試劑和底物,，可以得到不同的偶合產(chǎn)物,。
微通道反應(yīng)器可以作為一個(gè)藥物開發(fā)和批量生產(chǎn)的強(qiáng)有力的工具，因?yàn)槠?的混合和換熱及溫度精準(zhǔn)控制的功能,，為新奇藥物的開發(fā)打開了一個(gè)新的窗口,。
康寧研發(fā)型反應(yīng)器平臺開發(fā)的工藝到康寧工業(yè)化生產(chǎn)無放大效應(yīng)，可以更快,、更好地應(yīng)對市場的需求,。康寧公司不僅對低溫有機(jī)強(qiáng)堿反應(yīng)經(jīng)驗(yàn)豐富,，對其他類型反應(yīng)也有很好的經(jīng)驗(yàn),。比如Remdesivir合成的后的一步（水解反應(yīng)），康寧在其類似底物的反應(yīng)中展現(xiàn)了很大的優(yōu)勢,，收率得到了大幅度的提升,。如您想了解更多成功案例，歡迎來康寧反應(yīng)器技術(shù)有限公司深度交流,。
參考文獻(xiàn)：Org. Lett. 2016, 18, 3630−3633
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