吲哚類化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物中，吲哚也是很多合成藥物分子的重要骨架,，吲哚環(huán)具有十分*的結(jié)構(gòu)和生物活性[1],。盡管人們?cè)?/span>100年前發(fā)現(xiàn)吲哚類化合物，目前,，每年有數(shù)千個(gè)具有吲哚結(jié)構(gòu)的化合物被合成和報(bào)道 [2]，足以看出這一類化合物的重要性,。
奧地利格拉茨大學(xué)（University of Graz）化學(xué)研究所的C. Olivier Kappe教授課題組的Gabriel Glotz等人使用連續(xù)流合成和在線分析技術(shù),，以鄰硝苯乙烯衍生物和便宜的一氧化碳為原料，以醋酸鈀為催化劑,，合成了吲哚類化合物（Scheme 1）,。
醋酸鈀催化劑用量約1-2mol%，反應(yīng)溫度140℃,，反應(yīng)停留時(shí)間15-30分鐘,，一氧化碳?jí)毫?/span>10-20 bar，高獲得了90%的分離收率,。該研究成果發(fā)表在雜志《RSC Advances》上（RSC Adv., 2017, 7, 10469–10478）,。
Scheme 1 Reductive cyclization of o-vinylnitrobenzenes
作者使用的連續(xù)流裝置示意圖如Scheme 2所示，系統(tǒng)由進(jìn)料泵,、混合器,、壓力傳感器、一氧化碳鋼瓶,、流量計(jì)PFA管,、不銹鋼管、背壓閥原位紅外分析儀等組成,。底物肉桂酸值衍生物和催化劑及其配體,、添加劑通過(guò)柱塞泵被送入反應(yīng)器，一氧化碳直接通過(guò)鋼瓶,、流量計(jì),、背壓閥進(jìn)入反應(yīng)器,。
Scheme 2 Experimental setup for continuous flow deoxygenations with carbon monoxide.
反應(yīng)的在線檢測(cè)使用的是React IR在線紅外分析系統(tǒng)。由于反應(yīng)產(chǎn)生的CO2在紅外的 2300-2400cm-1區(qū)域有很強(qiáng)的非對(duì)稱拉伸帶,。利用紅外光譜中的CO2峰面積即可快速測(cè)算反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率（Fig.1）,。
作者對(duì)MeCN、DMF,、Dioxane,、EtOAc、Toluene 和 i-PrOH等進(jìn)行了篩選,，發(fā)現(xiàn)MeCN和DMF這兩種溶劑反應(yīng)效果非常好,。作者根據(jù)文獻(xiàn)資料和實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到的中間體，對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了推導(dǎo),，如圖Scheme 3所示,。
Scheme 3 Putative mechanisms for palladium-catalyzed indolization of o-nitrostyrene (coordination of Pd to the double bond of the o-nitrostyrene has been omitted for clarity).
另外，作者還對(duì)催化劑用量,、配體用量,、配體種類、添加劑種類,、反應(yīng)溫度和反應(yīng)停留時(shí)間等參數(shù)進(jìn)行了詳細(xì)的優(yōu)化,。并在優(yōu)化條件下對(duì)底物普適性進(jìn)行了拓展，發(fā)現(xiàn)該方法在其他底物的合成中,，也具有很好的效果,，高獲得了98%的轉(zhuǎn)化率和40-90%的分離收率。
從作者文章中的的大量數(shù)據(jù)可以看出,，連續(xù)合成和在線分析手段,，幫助研究人員大大提高了研究的效率。
參考文獻(xiàn)：
1.Gabriel Glotz, Bernhard Gutmann, Paul Hanselmann, Anna Kulesza, Dominique Roberge and C. Oliver Kappe, RSC Adv., 2017, 7, 10469–10478.
2.Indoles A volume in Best Synthetic Methods, R.J. Sundberg, Elsevier Ltd., 1996
康寧一體化平臺(tái)
康寧專注于微反應(yīng)技術(shù)的創(chuàng)新,，多年來(lái)和麻省理工學(xué)院,，Zaiput科技公司以及梅特勒在線分析 FTIR，Magritek Benchtop NMR等世界創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)緊密合作,，打造“微反應(yīng)+微分離+在線控制：連續(xù)化學(xué)反應(yīng)快速篩選平臺(tái)”并取得成功,。
該工藝平臺(tái)自動(dòng)化程度高，可對(duì)工藝條件進(jìn)行快速篩選,，反應(yīng)結(jié)果瞬間可知,。可在短時(shí)間內(nèi)建立強(qiáng)大的化合物庫(kù),，并可無(wú)縫放大,，在實(shí)驗(yàn)室條件下提供批量產(chǎn)品供臨床使用。
使用康寧一體化平臺(tái)可以開發(fā)釜式反應(yīng)不能完成的一系列困難反應(yīng),，產(chǎn)生新的知識(shí)產(chǎn)權(quán),，在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中保持競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì),。同時(shí)可以大大縮短研發(fā)和工藝放大的時(shí)間，快速應(yīng)對(duì)市場(chǎng)的變化,。該平臺(tái)的使用將*改變傳統(tǒng)的“一人一個(gè)通風(fēng)柜,，一天一個(gè)實(shí)驗(yàn)”的局面，節(jié)省實(shí)驗(yàn)操作人員,，減少人為的實(shí)驗(yàn)誤差,，將對(duì)傳統(tǒng)的化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生巨大的影響。
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