白血病起源細(xì)胞主要是LSK的造血干/祖細(xì)胞群體

時(shí)間：2017-5-10閱讀：2291

早在2011年，該課題組就發(fā)現(xiàn)Dnmt3a在急性單核細(xì)胞株白血病患者中存在高頻突變,，并與預(yù)后不良相關(guān),，為AML的診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)提供了一個(gè)新的分子標(biāo)志物。研究人員同時(shí)揭示該突變可影響白血病相關(guān)基因的DNA甲基化水平,，從而使這些基因表達(dá)水平增加,，zui終導(dǎo)致慢性粒單核細(xì)胞白血病的發(fā)生。

研究人員近年來利用胚胎顯微注射技術(shù)建立了Dnmt3a R878H條件性敲入小鼠模型,，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在內(nèi)源性啟動(dòng)子/增強(qiáng)子的調(diào)控下,，Dnmt3a突變這一遺傳學(xué)改變即可引起小鼠造血干/祖細(xì)胞異常增殖并誘發(fā)AML，而白血病起源細(xì)胞主要是LSK的造血干/祖細(xì)胞群體,。

通過對白血病細(xì)胞株的轉(zhuǎn)錄組和DNA甲基化譜的研究及白血病干/祖細(xì)胞的單細(xì)胞RNA測序分析,，研究人員揭示了Dnmt3a R878H突變可引起基因表達(dá)和表觀遺傳調(diào)控模式的顯著變化，導(dǎo)致造血細(xì)胞分化阻滯和增殖過度,。同時(shí),，研究發(fā)現(xiàn)Dnmt3a突變可通過DNA低甲基化修飾而使mTOR活化增加，進(jìn)而上調(diào)細(xì)胞周期關(guān)鍵蛋白CDK1的表達(dá),，促進(jìn)造血細(xì)胞增殖,。

研究人員使用mTOR的特異性抑制劑“雷帕霉素”，發(fā)現(xiàn)可顯著抑制白血病細(xì)胞株增殖,，同時(shí)顯著減輕小鼠的白血病癥狀并延長生存期,，提示異常活化的mTOR可作為潛在藥物作用靶點(diǎn),。

白血病起源細(xì)胞主要是LSK的造血干/祖細(xì)胞群體

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