繞過Ras激酶“不可成藥性”的抗癌新思路

Ras-MAPK信號通路的失控發(fā)生于多種腫瘤的早期演進過程中,，并且也是很多腫瘤抗藥性的內(nèi)在原因,。Ras-MAPK信號通路的持續(xù)性異常激活常由于K-Ras激酶的突變導(dǎo)致。然而,，Ras激酶長期以來被認(rèn)為是“不可成藥”蛋白,，即便在體外實驗中起作用的藥物，一旦到了體內(nèi)也常常會失效,。這嚴(yán)重降低了Ras作為藥物靶點的潛力,。
在Ras-MAPK信號通路中，K-Ras可穩(wěn)定RAF信號傳導(dǎo)復(fù)合物,，從而提高RAF激酶的活性,。另一方面，假酶的一種——Ras激酶抑制蛋白（KSR）作為一種支架蛋白,，通過結(jié)合RAF及其底物蛋白MEK激酶,，也可穩(wěn)定RAF信號傳導(dǎo)復(fù)合物，從而進一步活化Ras-MAPK信號通路,。
不過KSR對于Ras-MAPK信號通路的作用不僅僅是激活,。當(dāng)K-Ras由于發(fā)生突變而異常活化時,，如果KSR也發(fā)生突變,，部分的KSR突變則會反過來抑制異常活化的突變K-Ras,，具備了抑癌的潛力,，而不會影響正常的K-Ras。因此，我們是否可能改變KSR的特性,，即便在沒有發(fā)生突變的情況下,，使其得以抑制突變的K-Ras，從而間接地為持續(xù)異常激活的Ras-MAPK信號通路“降溫”,，達到抗癌的效果呢,？
zui近，西奈山醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們就受此啟示,，開發(fā)出了可改變正常KSR特性,，使其能夠像上述KSR突變體那樣靶向抑制突變型K-Ras的小分子化合物。這一成果發(fā)表于zui近的《Nature》期刊上,。
研究者發(fā)現(xiàn),，這些使得KSR具備抑癌能力的突變多發(fā)生于該蛋白上的ATP結(jié)合區(qū)域附近，并推測這些位點可能在KSR結(jié)合RAF與MEK激酶的過程中發(fā)揮重要角色,。在此基礎(chǔ)上,，他們發(fā)現(xiàn)了一類可與ATP競爭結(jié)合KSR,，并改變其構(gòu)象的小分子,。這些小分子可使KSR傾向于結(jié)合MEK，而不再去結(jié)合RAF,，進而使得KSR在體外細胞系實驗中表現(xiàn)出抑制突變K-Ras活性的能力,。

▲APS-2-79結(jié)構(gòu)（圖片來源：《Nature》）
APS-2-79是上述小分子中的一個典型代表。結(jié)構(gòu)分析顯示,，它與KSR的結(jié)合可將后者固定在一個非活性的狀態(tài),，使其無法再結(jié)合RAF和激活MEK，從而阻遏了Ras-MAPK信號通路的活動,。
體外實驗顯示,，APS-2-79本身并不能抑制帶有KRAS突變的癌細胞，但是能夠加強MEK抑制劑藥物（包括已批準(zhǔn)上市的trametinib）對上述細胞的殺傷效果,。這顯示出APS-2-79與多種Ras-MAPK通路抑制劑聯(lián)合使用以治療癌癥的潛力,。