阻斷線粒體中特殊蛋白的聚集或可有效治療多種神經(jīng)變性疾病

肌側(cè)索硬化癥（ALS）是一種破壞運動神經(jīng)細(xì)胞的進行性疾病,，患者通常會慢慢失去控制肌肉運動的能力，zui終無法開口講話,、吃飯,、移動或者呼吸；同時研究者還在某種特定類型的癡呆癥中也發(fā)現(xiàn)了隱藏在肌側(cè)索硬化癥背后的細(xì)胞機制,。近日刊登在Nature Medicine雜志上的一項研究報告中,，來自美國凱斯西儲大學(xué)（Case Western Reserve University）的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，RNA結(jié)合蛋白或許會引發(fā)ALS疾病的進展,。

細(xì)胞中的RNA會攜帶DNA制造蛋白質(zhì)的指令,，文章中研究者發(fā)現(xiàn)了名為TDP-43的罪魁禍?zhǔn)祝琓DP-43是一種可以結(jié)合到新生成的RNA小塊碎片上的蛋白質(zhì),，其可以幫助這些碎片圍繞著神經(jīng)細(xì)胞核內(nèi)部來回穿梭,，本文研究也描述了蛋白質(zhì)TDP-43在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)錯位引發(fā)的后果，同時研究者發(fā)現(xiàn)，糾正TDP-43的錯位或許就可以恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的功能,，而且神經(jīng)細(xì)胞中TDP-43位置的錯亂是ALS及其它神經(jīng)性障礙疾病發(fā)生的標(biāo)志,，對諸如阿爾茲海默氏癥等疾病常見分子機制的闡明對于加速開發(fā)新型廣泛性療法將提供較大幫助。

為了尋找錯位的TDP-43蛋白,，研究者在高倍顯微鏡下對來自因ALS或額顳癡呆死亡患者捐獻的神經(jīng)細(xì)胞進行觀察分析,，隨后他們發(fā)現(xiàn)TDP-43蛋白聚集于神經(jīng)細(xì)胞的線粒體中，而線粒體是為神經(jīng)細(xì)胞供能的主要細(xì)胞器,，通過物理性地移除受影響的線粒體，研究人員就可以在亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)下揭示TDP-43蛋白所處的位置了,，同時他們能夠?qū)σ子诎l(fā)生錯位的蛋白質(zhì)的特性進行描述,。

研究者Xinglong Wang說道，利用多種方法,，我們就發(fā)現(xiàn),，線粒體內(nèi)膜面對的基質(zhì)或許是線粒體的TDP-43蛋白的主要位點，而且線粒體或許也是多種神經(jīng)變性疾病患者機體死亡神經(jīng)元中TDP-43的聚集位點,。一旦處于線粒體中,，TDP-43就會重新發(fā)揮其RNA的結(jié)合作用并且將其吸附至線粒體的遺傳物質(zhì)上，而這就會干擾線粒體為細(xì)胞產(chǎn)生能量的過程,；如今研究小組鑒別出了線粒體中的RNA同TDP-43緊密,，同時還觀察到了線粒體蛋白復(fù)合物的分解過程，該研究或為深入闡明神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部TDP-43錯位產(chǎn)生的后果,，以及深入研究一系列神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機制提供了新的線索,。

長期以來研究者認(rèn)為編碼TDP-43的基因和神經(jīng)變性疾病（ALS等）存在一定,，本文研究中研究者Wang及其同時發(fā)現(xiàn),，TDP-43疾病相關(guān)的突變可以增強其在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部的錯位，同時研究者還鑒別出了被線粒體所識別的TDP-43部分,，而且該部分還可以作為一種新型療法的靶點,，通過阻斷該部分結(jié)構(gòu)就可以有效抑制TDP-43在線粒體中集中，更重要的是,，利用一種可以被神經(jīng)細(xì)胞毒性及疾病進展*抑制的小型蛋白,，研究者就可以使得TDP-43蛋白不進入神經(jīng)細(xì)胞的線粒體中。

這項研究提出了一種新概念,，即抑制TDP-43在線粒體中的集中固定或許就足以抑制TDP-43相關(guān)的神經(jīng)變性疾病了,，靶向作用線粒體中的TDP-43或許就可以幫助開發(fā)治療ALS、額顳癡呆及其它TDP-43相關(guān)的神經(jīng)變性疾病的新型療法,。如今研究者已經(jīng)開發(fā)出了可以抑制TDP-43進入神經(jīng)細(xì)胞線粒體中的小型蛋白,，后期研究者還將通過更為深入的研究來探究這種小型蛋白的作用機制。