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USP亞硝胺新通則<1469>大局已定,，來了解一下吧
美國藥典（USP）擬定新通則<1469>NITROSAMINE IMPURITIES,，用于對制藥行業(yè)可能存在亞硝胺雜質(zhì)進行風險評估和控制,。該標準的目的是為控制亞硝胺雜質(zhì),、消除或減少亞硝胺雜質(zhì)在藥物產(chǎn)品中的存在提供一種基于科學的方法。目前該通則已結束修訂,，預計今年下半年正式出版,。
建議相關的原料藥/制劑/輔料生廠商和供應商、合同制生產(chǎn)組織,、藥品檢測和監(jiān)管機構,、QA/QC專家參考該通則。
USP<1469>與FDA亞硝胺雜質(zhì)指南基本一致,，并且都主張采用基于風險的方法進行評估,。USP<1469>確定的應在藥品中檢測的六種亞硝胺包括：N-亞硝基二甲胺（NDMA）,、N-亞硝基二乙胺（NDEA）、N-亞硝基二異丙胺（NDIPA）,、N-亞硝基乙基異丙胺（NEIPA）,、N-亞硝基二丁胺（NDBA）和N-亞硝基甲基氨基丁酸（NMBA）。USP 清單與 FDA 清單的不同之處在于 FDA 清單中的化合物N-亞硝基甲基苯胺（NMPA）不在 USP 清單中,。
與FDA一樣,，USP<1469>要求對潛在的亞硝胺進行風險評,，在風險評估中應充分考慮可能引入亞硝胺的所有潛在來源,，包括：
原料藥工藝過程：原料、試劑,、溶劑,、加工助劑等
原料藥降解物
溶劑降解物
來自于原料、溶劑（回收溶劑）,、試劑,、催化劑的雜質(zhì)
來自于中間體和中間體生產(chǎn)帶來的雜質(zhì)
來自于水、輔料,、加工助劑的雜質(zhì)
制劑加工或包裝材料引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)
亞硝胺雜質(zhì)的產(chǎn)生機理
此外USP<1469>還遵循 FDA 指南,，確保藥物中的亞硝胺雜質(zhì)每日攝入量不超過可接受攝入量（Acceptable Intake，簡稱AI）,。FDA 規(guī)定 NDMA 和 NMBA 的AI為 96 ng/day,，NDEA、NMPA,、NIPEA 和 NDIPA 的AI為 26.5 ng/day,。再結合藥品活性成分的每日最大服用劑量（Maximum Daily Dose，簡稱MDD）確定亞硝胺雜質(zhì)的在該藥品中的（濃度）限度（AI/MDD）,。
通則要求單個亞硝胺雜質(zhì)不超過AI對應的限度,，同時對檢出濃度超過LOQ但不超過AI對應限度的多個雜質(zhì)需咨詢權威機構。筆者注：建議參考FDA的要求,。
為了幫助供應商更好地檢測亞硝胺雜質(zhì),，USP<1469>提出了四種分析方法，生產(chǎn)商可以使用這些方法來檢測其產(chǎn)品中是否存在亞硝胺,。
與EP 2.5.42僅限于原料藥不同,，USP <1469>適用于原料藥以及制劑，同時要求生廠商對輔料,、制劑生產(chǎn)工藝,、包裝系統(tǒng)做評估。下表簡單列出二者的差異,，供讀者參考,。
島津可以為客戶提供USP<1469>通則中的所有4種方法：
關于USP<1469>方法2，原文“Procedure 2: Quantitation of NDMA, NDEA, NDIPA, and NEIPA in selected sartans by GC–MS”，其實看接下來的條件,，我們發(fā)現(xiàn)分析條件：“Injector: Headspace”,，“Acquisition mode：multiple reaction mode (MRM)”，頂空進樣+MRM質(zhì)譜模式,，其實是HS+GC-MS/MS,。
應用案例1
島津海外應用工程師參考USP<1469>方法2，對氯沙坦中的亞硝胺雜質(zhì)進行了研究,，在第二法適用的4種亞硝胺（NDMA,、NDEA、NDiPA,、NEiPA）進行了擴充,，增加NDBA、NDPA和NMPrZ,。設定MDD為880mg/day,，計算代表性的亞硝胺雜質(zhì)限度，如下表：
使用島津HS-20和GC-MS/MS對方法進行研究,，考察線性,、準確度（回收率）、LOQ等參數(shù),，結果如下：
實驗結果表明,，島津儀器性能超越了USP<1469>通則方法的要求，并且擴充了方法的適用范圍,，可以為制藥企業(yè)風險評估提供精準的幫助,！
應用案例2
參考<1469>方法3，使用島津三重四極桿液質(zhì)聯(lián)用儀對奧美沙坦制劑中的六種亞硝胺（NDMA,、NDEA,、NDIPA、NDBA,、NEIPA和NMBA）進行檢測,。
0.1ng/mL亞硝胺的MRM質(zhì)量色譜圖
數(shù)據(jù)展示：0.1 ng/mL 標準溶液的MRM色譜圖如上圖（該濃度是FDA要求的定量限值的 1/10）。在0.1 - 10 ng/mL濃度范圍內(nèi)的線性系數(shù)>0.99,，該濃度范圍內(nèi)的精密度在80 - 120%,，結果優(yōu)異。
更多應用信息請聯(lián)絡島津工作人員,！