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1.阿霉素誘導(dǎo)模型

(1)復(fù)制方法  體重250g左右成年大鼠,，經(jīng)腹腔按30mg/kg體重劑量注射戊巴比妥鈉麻醉,，麻醉后大鼠仰臥固定于手術(shù)板上,，腹部手術(shù)區(qū)常規(guī)消毒,、去毛,，沿右腹旁切口切開皮膚,，暴露右側(cè)腎臟，結(jié)扎腎蒂后,，切除右腎,，常規(guī)手術(shù)縫合切口，關(guān)閉腹腔,。15d后,，按5mg/kg體重的劑量經(jīng)大鼠尾靜脈注射阿霉素(adriamycin, ADR)，12周后即可復(fù)制出

CRF模型,；如長期造模則需要觀察28～48周,。造模前后將模型大鼠置于代謝籠收集24h尿液，測定24h尿液量及尿蛋白量,；按實(shí)驗(yàn)預(yù)定時(shí)間取靜脈血樣作血生化指標(biāo)測定,；動(dòng)物麻醉后放血處死，取動(dòng)物左腎組織標(biāo)本,，置固定液固定,，石蠟包埋，作常規(guī)組織切片,，HE染色,，鏡下觀察。

(2)模型特點(diǎn)  注射ADR后4～8周模型動(dòng)物即可出現(xiàn)尿量增加,，活動(dòng)減少,，體重增加趨緩。注射后6～14d模型大鼠可出現(xiàn)蛋白尿,，至4周左右蛋白尿?yàn)楦?，蛋白尿常可持續(xù)6～9個(gè)月,，并伴有低蛋白血癥,、高脂血癥、浮腫,、胸腔及腹腔積液,；動(dòng)物收縮壓(SBP)升高，菊粉廓清率(Cin)降低,。鏡下病理組織學(xué)觀察顯示,，造模初期模型動(dòng)物腎小球明顯肥大，有早期的腎小管上皮損傷及腎小球硬化病理改變,；造模后期腎小球硬化程度更嚴(yán)重,，局灶性腎小球硬化病變范圍明顯擴(kuò)大，更加廣泛,。本模型的急性期(注射ADR后3～6周)類似于人類微小病變型腎丨病,，即以腎小管上皮細(xì)胞損傷為主,。慢性期(給藥后6～9個(gè)月)則類似于人類局灶性節(jié)段性腎小球硬化。

(3)比較醫(yī)學(xué)  阿霉素是臨床上常用的一種蒽環(huán)類抗腫瘤藥,，它能對(duì)腎小球和腎小管上皮產(chǎn)生直接毒性作用,，使腎近曲小管上皮細(xì)胞胞膜屏障和吸收功能受損，細(xì)胞核崩解,；脫落的小管上皮細(xì)胞與管腔內(nèi)的蛋白質(zhì)及其他細(xì)胞成分構(gòu)成管型,，堵塞管腔，導(dǎo)致腎小管內(nèi)壓升高,，加重腎臟損傷,，終形成CRF。采用ADR制備CRF模型,，方法多樣,，既有單純靜脈注射給藥法，也有注射加腎切除手術(shù)造模,，且切除方式也可選擇,。因此不同模型的疾病特點(diǎn)并不一致。本模型對(duì)于擴(kuò)張腎小管,、降低腎小管壓力,、改善蛋白尿等方面的藥物療效觀察及藥物篩選具有較好的實(shí)用價(jià)值。

2.腺嘌呤誘導(dǎo)模型

(1)復(fù)制方法  體重為300g左右成年大鼠,，用含0.5％～0.75％腺嘌呤(adenine)的酪蛋白飼料喂養(yǎng),；或用腺嘌呤制備成混懸液，按每天200mg/kg體重的劑量定時(shí)給大鼠灌胃,。模型動(dòng)物自由飲水與進(jìn)食,，造模過程需3～4周，即可復(fù)制出與人類GRF相類似的代謝紊亂,、電解質(zhì)異常,、內(nèi)分泌異常及貧血的慢性CRF模型。按實(shí)驗(yàn)預(yù)定時(shí)間分別采血作血液生化測定,，并取腎臟組織標(biāo)本,，經(jīng)固定液固定后，作常規(guī)組織切片,，置光鏡下檢查,。

(2)模型特點(diǎn)  模型動(dòng)物于給藥第12～15日，即出現(xiàn)多尿,、多飲,，精神萎靡，活動(dòng)減少,，進(jìn)食量少,，體重減輕,，耳郭蒼白，目色淡紅,，瞇眼及眼瞼浮腫，尾巴濕冷,，體毛干枯,、疏松。動(dòng)物血肌酐,、血尿素氮,、中分子物質(zhì)明顯升高，紅細(xì)胞,、血紅蛋白,、紅細(xì)胞壓積、血小板均下降,，電解質(zhì)代謝紊亂(高磷,、高鉀、低鈣,、低鈉等),，氨基酸代謝紊亂(必需氨基酸降低)及貧血。肉眼觀察腎臟體積明顯增大,，鏡下組織病理觀察,，腎組織內(nèi)多數(shù)腎小管已破壞，小管上皮細(xì)胞水腫,、壞死,，管腔內(nèi)及間質(zhì)可見大量針狀或長方形嘌呤代謝物結(jié)晶沉積；間質(zhì)內(nèi)有淋巴細(xì)胞浸潤,，并可見局部纖維組織增生,。腎小管破壞是本模型的主要特征。

(3)比較醫(yī)學(xué)  迄今為止,，腺嘌呤誘發(fā)大鼠慢性腎功能衰竭的機(jī)制尚未闡明,，可能是高濃度的腺嘌呤通過黃嘌呤氧化酶的作用變?yōu)闃O難溶于水的2,8-二羥基嘌呤，其沉積于腎小管后發(fā)生阻塞,，抑制了機(jī)體氮質(zhì)化合物的排泄,，造成機(jī)體出現(xiàn)氮質(zhì)血癥、毒素蓄積和電解質(zhì),、氨基酸代謝紊亂,，引起動(dòng)物出現(xiàn)病理特征類似于人類微小病變性腎丨病的CRF模型。本模型制作方法簡單,，造模周期短,，且隨著腺嘌呤飼料喂養(yǎng)時(shí)間的長短可分別制備輕,、中、重度的CRF模型,。用腺嘌呤給動(dòng)物腹腔注射也可復(fù)制CRF模型,，但在腺嘌呤劑量及造模時(shí)間等方面與腺嘌呤灌胃造模方法有差異。本模型適用于CRF時(shí)可恢復(fù)腎小管功能藥物療效的觀察與評(píng)價(jià),。

3.氯化鎘誘導(dǎo)模型

(1)復(fù)制方法  雄性KM小鼠,，體重為20g左右。以含氯化鎘1g/kg體重飼料的混合飼料(每千克飼料中含蛋白63.1g,，脂肪52.5g,，糖270.2g)喂養(yǎng)。將藥粉加入飼料中制成混合飼料,，所用藥量均按每日攝入致死量的5％,，每只小鼠按每天進(jìn)食3g飼料來估算。全部小鼠均自由進(jìn)食,、進(jìn)水,，45d后換成普通飼料，共觀察125d,。按實(shí)驗(yàn)預(yù)定時(shí)間分別采血作血液生化測定,，并取腎臟組織標(biāo)本，經(jīng)固定液固定后,，作常規(guī)組織切片,，置光鏡下檢查。

(2)模型特點(diǎn)  用藥后15d,，模型動(dòng)物血尿素氮,、血肌酐濃度顯著升高；光鏡下觀察腎近曲小管上皮細(xì)胞變性,，腎間質(zhì)可見單核細(xì)胞炎性浸潤,，腎小球有核細(xì)胞數(shù)增多；用藥后125d,，腎小管病變消失,，腎小球肥大,，有核細(xì)胞數(shù)明顯增多,，部分腎小球發(fā)生纖維化；腎間質(zhì)仍有單核細(xì)胞炎性浸潤。本模型耗費(fèi)低廉,，制作方法簡單,，干擾因素少,，與臨床上中毒性腎丨病所致的CRF極其相似。

(3)比較醫(yī)學(xué)  生活中長期接觸低濃度鎘對(duì)人類的腎小管有毒性作用,，可造成以腎小管損傷為主要病理特征的 CRF。用含氯化鎘飼料混合喂養(yǎng)小鼠建立的CRF模型,，模型動(dòng)物的腎功能和腎組織損害明顯,，并呈進(jìn)行性加重特征,，與臨床上因鎘中毒而導(dǎo)致的CRF相似,。慢性鎘中毒時(shí)，其對(duì)機(jī)體腎小管上皮細(xì)胞的損傷是直接作用為主,，脫離接觸后可恢復(fù),；而鎘對(duì)腎小球,、腎間質(zhì)的損傷則有繼發(fā)因素的參與,，當(dāng)損傷達(dá)到程度時(shí)，即使脫離接觸,，繼發(fā)因素仍可持續(xù)存在,，使腎小球和腎間質(zhì)病變進(jìn)行性加重，終形成CRF,。本模型可用于臨床上鎘中毒引起的CRF藥物治療,、篩選方面的研究,。

4.消痔靈誘導(dǎo)模型

(1)復(fù)制方法  體重為200g左右、經(jīng)檢查尿蛋白為陰性的雄性大鼠,，經(jīng)腹腔按30mg/kg體重的劑量注射戊巴比妥鈉,，麻醉后大鼠仰臥固定于手術(shù)板上，腹部注射區(qū)常規(guī)消毒,，用“腎臟定位器”固定腎臟,，用0.6ml精制消痔靈加等量生理鹽水配制成1.2ml消痔靈注射液，分別從腹部兩側(cè)經(jīng)皮一次性直接注入兩側(cè)腎臟,。注射時(shí),，從下極進(jìn)針(4號(hào)針頭)至中極偏上處，盡量偏向皮質(zhì)部，針尖針面朝向皮質(zhì),，緩慢注射(每次注射至少1min),，出針后用碘酊棉球壓迫針眼3min以上。造模前后分別測模型大鼠尿蛋白,、尿素氮,、肌酐，同時(shí)動(dòng)物麻醉后放血處死,，取動(dòng)物左腎組織標(biāo)本，置固定液固定,，石蠟包埋,，作常規(guī)組織切片，HE染色,，光鏡下觀察。并取腎臟組織作電鏡標(biāo)本,，透射電鏡下觀察,。

(2)模型特點(diǎn)  模型動(dòng)物注射后3d內(nèi)飲食減少，體重減輕,，1周后體重回升,，但體重增長趨緩,；造模期間模型大鼠體毛疏松，有脫毛現(xiàn)象,。動(dòng)物解剖后肉眼觀察可見腎臟萎縮呈黃褐色，質(zhì)地較硬,，表面凹凸不平,，有彌漫性黃褐色斑點(diǎn)及斑塊,。鏡下病理組織學(xué)觀察顯示,，造模后2～4周內(nèi)，模型動(dòng)物腎組織可見凝固性壞死灶,，殘存腎小球代償肥大,，腎小管增生擴(kuò)張,，小管上皮細(xì)胞腫脹,、變性、壞死,、脫落,，管腔中可見蛋白管型,。造模后6周起，系膜細(xì)胞及基質(zhì)有輕度至中度增殖,，部分殘存腎小球可見局灶性玻璃樣變性,，部分間質(zhì)和腎小球纖維化；至8周時(shí),，腎小球明顯纖維化,；至16周時(shí)，全腎小球發(fā)生纖維化,，腎間質(zhì)也出現(xiàn)明顯纖維化,。電鏡下超微結(jié)構(gòu)觀察顯示，造模后8周時(shí),，可見內(nèi)皮及上皮細(xì)胞空泡形成,，足突融合消失，基底膜增厚,、疏松,，基底膜基質(zhì)足突之間可見膠原纖維，腎小管上皮細(xì)胞腫脹,，微絨毛變短,，排列紊亂,，管腔閉塞,，內(nèi)有蛋白管型,；粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張,、增多，溶酶體增多。至16周時(shí),，超微結(jié)構(gòu)病理改變進(jìn)一步加重,，腎小球纖維化，腎小囊消失,，毛細(xì)血管基底膜增厚及皺縮，可見電子致密物沉積,。晚期：代謝紊亂,，腎小球和腎小管功能嚴(yán)重受損,，光鏡和電鏡均顯示與人類CRF固縮腎的病理改變有高度一致性,。

(3)比較醫(yī)學(xué)  消痔靈主要由中藥五倍子和明礬等有效成分組成,。五倍子的主要成分鞣酸對(duì)機(jī)體組織有較強(qiáng)的收斂性,，能使蛋白凝固，血管收縮,。明礬的主要成分硫酸鉀鋁則對(duì)機(jī)體局部有較強(qiáng)的致炎作用,，并可使組織纖維化。消痔靈制劑可引起機(jī)體發(fā)生血管炎,、動(dòng)靜脈血栓形成及增生性動(dòng)脈內(nèi)膜炎,，并可促進(jìn)血管腔狹窄，減少或阻斷局部血流,。采用適量的消痔靈注入大鼠腎臟的方法,，可使大部分腎單位破壞，終導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)CRF的病理表現(xiàn),。本模型制作方法簡便易行,，創(chuàng)傷小且無感染，模型穩(wěn)定可靠,，成功率高,，可嚴(yán)格控制劑量來制作輕,、中、重不同病變程度的CRF模型,，模型特點(diǎn)與l臨床上人類CRF固縮腎相似,，適用于同類疾病藥物治療及篩選方面的研究。

5.柔紅霉素誘導(dǎo)模型

(1)復(fù)制方法  經(jīng)檢查尿蛋白為陰性,，體重200g左右成年大鼠,，經(jīng)其尾靜脈按10mg/kg體重的劑量注射柔紅霉素，注射后動(dòng)物常規(guī)飼養(yǎng)觀察,，自由飲水和進(jìn)食,。需4～6周即可復(fù)制出CRF模型。模型制備觀察過程中,，分別采集尿液,、血液作指標(biāo)測定，并于實(shí)驗(yàn)預(yù)定時(shí)間麻醉處死動(dòng)物,，取腎臟組織標(biāo)本,，置放于固定液中，作常規(guī)組織切片,，HE染色,，光鏡下觀察。同時(shí)取腎組織作電鏡標(biāo)本,，透射電鏡下觀察,。

(2)模型特點(diǎn)  注射柔紅霉素后1～3周，模型動(dòng)物即可出現(xiàn)大量蛋白尿(大于300mg/24h),，并維持在較高水平,，同時(shí)常伴有高脂血癥、低蛋白血癥及全身浮腫,。光鏡下病理組織學(xué)觀察模型大鼠腎組織內(nèi)腎小球輕度腫脹,，少量血管襻毛細(xì)血管腔輕度變窄，腎小管病變輕微,，其腔內(nèi)有許多管型,，腎間質(zhì)內(nèi)血管無明顯病理改變。電鏡超微結(jié)構(gòu)觀察大多數(shù)腎小球臟層上皮細(xì)胞足突融合或扁平化,。

(3)比較醫(yī)學(xué)  本模型制作原理與ADR造模類似,。柔紅霉素在腎臟內(nèi)某一部位可被代謝還原為半醌型自由基，自由基和氧反應(yīng)產(chǎn)生活性氧,，這些物質(zhì)可引起腎小球上皮細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng),，改變腎小球上皮細(xì)胞糖蛋白代謝,，破壞腎小球?yàn)V過膜的結(jié)構(gòu)和功能,，終造成膜濾過屏障的選擇性變化而引發(fā)蛋白尿,，使模型動(dòng)物發(fā)生CRF。本模型與腺嘌呤方法建立的CRF模型相比,，模型動(dòng)物尿蛋白程度更重,，持續(xù)時(shí)間也更長，其應(yīng)用與阿霉素CRF模型相同,。