癌癥最危險(xiǎn)的方面在于轉(zhuǎn)移進(jìn)展,。從生物力學(xué)的角度來看,，癌細(xì)胞的生長,、侵襲、內(nèi)滲,、循環(huán),、停滯/粘附和外滲需要特定的細(xì)胞力學(xué)特性才能存活并完成轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)。由于轉(zhuǎn)移性細(xì)胞比良性細(xì)胞更軟,，因此細(xì)胞及其細(xì)胞核的高度可變形性被認(rèn)為為轉(zhuǎn)移潛力提供了顯著的優(yōu)勢,。然而，目前尚不清楚是否存在一種微調(diào)但固定的機(jī)械狀態(tài),，以適應(yīng)整個(gè)級(jí)聯(lián)過程中生存所需的所有機(jī)械特征,。在法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院和德國馬克斯普朗克光科學(xué)研究所聯(lián)合團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究中，概述了癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移中的機(jī)械適應(yīng)性,，文章發(fā)表在 Developmental Cell雜志,。

轉(zhuǎn)移之旅：應(yīng)對(duì)壓力和外力

隨著腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性進(jìn)展，它們面臨著各種不斷變化的外部機(jī)械應(yīng)力,，挑戰(zhàn)著它們的生存和發(fā)展,。

在腫瘤生長的早期階段，細(xì)胞暴露于不斷增加的壓應(yīng)力水平（圖1）,，分別是由于體內(nèi)液體在血管內(nèi)和組織間隙之間的交換失去平衡和微環(huán)境推動(dòng)不斷增大的腫瘤體積,。壓應(yīng)力增加是由于腫瘤體積擴(kuò)大及其基質(zhì)重塑過程中硬化的微環(huán)境共同作用，這發(fā)生在乳腺癌或胰腺癌等幾種腫瘤類型中,。由于腫瘤體積擴(kuò)大,，壓應(yīng)力增加和ECM硬化，腫瘤組織通常比正常組織更硬,。除了壓應(yīng)力外,，封閉的原發(fā)性腫瘤環(huán)境也會(huì)導(dǎo)致集體癌細(xì)胞侵襲而不是單細(xì)胞侵襲。這種效應(yīng)可能推動(dòng)侵襲性的,、即將成為循環(huán)腫瘤細(xì)胞群（CTCs）的內(nèi)滲,，與單個(gè) CTCs相比，其轉(zhuǎn)移潛力增加了 50 倍,。有趣的是,，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞群在某些模型中表達(dá)角蛋白-14（CK14），與經(jīng)歷上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的腫瘤細(xì)胞相比,，這可能與硬度增加有關(guān),。腫瘤細(xì)胞聚集對(duì)腫瘤細(xì)胞機(jī)械性能和機(jī)械適應(yīng)性的影響目前仍不明晰，本文也將簡要推測。

癌細(xì)胞不僅在原發(fā)性腫瘤環(huán)境中暴露于機(jī)械應(yīng)力,，而且在內(nèi)滲后也非常顯著,，因?yàn)樗鼈冊谘褐行羞M(jìn)并通過轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)的血管內(nèi)步驟進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。一旦它們在血液中（或在淋巴管內(nèi)）循環(huán),，腫瘤細(xì)胞就會(huì)受到來自血流動(dòng)力和收縮血管的不同的機(jī)械應(yīng)力（圖1）,。如果要成功完成轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)，CTCs必須應(yīng)對(duì)這些壓力,。例如,，高水平的流體剪切應(yīng)力（> 1 Pa）已被證明可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，甚至在腫瘤細(xì)胞循環(huán)時(shí)破壞腫瘤細(xì)胞,。最后,，只有少數(shù)CTCs能夠擺脫流體剪切應(yīng)力的影響，并有機(jī)會(huì)捕獲和粘附內(nèi)皮,。值得注意的是,，CTCs群也被證明可以穿過毛細(xì)血管大小的血管，這可能會(huì)提供額外的保護(hù),。

腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)的這些連續(xù)階段遇到的所有機(jī)械應(yīng)力都明確地影響了它們的內(nèi)部機(jī)械狀態(tài),。通過微調(diào)其機(jī)械性能，腫瘤細(xì)胞可以適應(yīng)在每一步威脅轉(zhuǎn)移進(jìn)展的各種機(jī)械應(yīng)力,。特別是,，它們自身可調(diào)節(jié)的機(jī)械表型可能是應(yīng)對(duì)此處討論的應(yīng)力的關(guān)鍵。雖然這很可能會(huì)發(fā)生,，但目前有限的證據(jù)表明,，腫瘤細(xì)胞在通過轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)的進(jìn)展過程中接受特定的機(jī)械或其他線索時(shí)會(huì)改變其機(jī)械特征。

圖1    腫瘤細(xì)胞硬度在整個(gè)轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)中的作用的推測性觀察,。

侵襲,、遷移、內(nèi)滲,、循環(huán),、阻滯、粘附和外滲都以不同的方式挑戰(zhàn)腫瘤細(xì)胞的機(jī)械特性,，并有利于不同的機(jī)械表型,。

細(xì)胞力學(xué)和轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞力學(xué)在轉(zhuǎn)移過程中的作用，其過程的每一步,，可能被忽視了,，而且比乍一看更復(fù)雜。下面依次介紹了轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)的步驟,，并推測腫瘤細(xì)胞力學(xué)如何在每個(gè)步驟中發(fā)揮作用,，解決腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程中經(jīng)歷的眾多環(huán)境變化,。在分析時(shí)，該研究也挑戰(zhàn)了過度簡化的觀點(diǎn),，即侵襲性轉(zhuǎn)移細(xì)胞必須是軟腫瘤細(xì)胞,。

從早期侵襲步驟開始，可以假設(shè),，在原發(fā)性腫瘤環(huán)境中承受壓應(yīng)力水平增加的上皮細(xì)胞中，更硬,，更不易變形的腫瘤細(xì)胞將首先被擠出上皮,。在之前的一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的侵襲潛力與細(xì)胞硬度相關(guān),。然而,，侵入的腫瘤細(xì)胞更柔軟的觀點(diǎn)目前似乎更為普遍。更重要的是,，EMT程序還會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞形狀改變的軟腫瘤細(xì)胞離開原發(fā)腫瘤部位,。大多數(shù)跡象表明可變形性是侵襲步驟的關(guān)鍵，但這種機(jī)械表型是否更像是侵襲的先決條件或結(jié)果尚不清楚,。有趣的是,，最近的研究表明，例如,，腫瘤細(xì)胞在受限遷移過程中軟化,，這進(jìn)一步表明腫瘤細(xì)胞可以自適應(yīng)地調(diào)整其機(jī)械表型。

腫瘤細(xì)胞離開原發(fā)腫瘤后需要完成的下一個(gè)任務(wù)是通過組織進(jìn)行3D遷移,。最可能準(zhǔn)確地說法是,，腫瘤細(xì)胞將受益于更軟的細(xì)胞核，以便通過限制性孔進(jìn)行遷移,。較軟的細(xì)胞核也可能更容易受到機(jī)械挑戰(zhàn)和損傷,，這反過來可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性。然而,，通過ECM的遷移過程很復(fù)雜,，并且取決于許多機(jī)械和非機(jī)械參數(shù)。蛋白水解的機(jī)制可以有利于遷移并幫助克服僵硬細(xì)胞核的缺點(diǎn),，ECM重塑過程中的纖維重新排列以及腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的相互作用是可能減少機(jī)械損傷的其他機(jī)制,。此外，已知集體遷移的腫瘤細(xì)胞表達(dá)角蛋白-14,，這暗示了集體遷移減輕了與可變形性相關(guān)的機(jī)械性能的需求,。然而，這是推測性的,，現(xiàn)階段仍不清楚,。

接下來是內(nèi)滲中跨內(nèi)皮遷移的第一步,。從非常抽象的細(xì)胞力學(xué)角度來看，內(nèi)滲和外滲可以一起討論,，因?yàn)檫@兩個(gè)過程都涉及類似的機(jī)械挑戰(zhàn)：物體必須變形才能穿過薄層中的小孔,。當(dāng)然，這種情況如何發(fā)生的生物學(xué)細(xì)節(jié)也存在許多差異,。在正常情況下,，兩者都被認(rèn)為是兩步過程，在腫瘤細(xì)胞除了能夠擠入內(nèi)皮細(xì)胞之間進(jìn)入/退出循環(huán)之前,，除了穿過基底膜外,，腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用（粘附）是必需的。這些過程可以是主動(dòng)的,，也可以是被動(dòng)的,，似乎涉及劇烈的細(xì)胞變形。這樣的過程使得內(nèi)滲/外滲所需的腫瘤細(xì)胞機(jī)械特性的鑒定變得繁瑣,，因?yàn)槟壳吧胁磺宄?xì)胞進(jìn)入和退出循環(huán)時(shí)這些特性是什么,。

對(duì)于轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)，高剛度和低剛度似乎都為CTCs提供了顯著的優(yōu)勢,。 CTCs暴露于流體剪切應(yīng)力（FSS）,，同樣的，也會(huì)受益于快速阻滯,，粘附和外滲,，限制其被破壞的風(fēng)險(xiǎn)。在這里,，重要的是,，盡管尚未證明，但在級(jí)聯(lián)的這些血管內(nèi)步驟中,，CTCs的聚集可能會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞的機(jī)械需求產(chǎn)生影響,，因?yàn)榫奂梢蕴峁┽槍?duì)剪切應(yīng)力的機(jī)械保護(hù)。剪切應(yīng)力存活并不是CTCs轉(zhuǎn)運(yùn)的wei'yi方面,，其中腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在機(jī)械性能發(fā)揮作用,，因?yàn)樗鼈兊淖罱K停滯目的地也可能取決于它們的剛度水平。

總之,，越來越明顯的是,，腫瘤細(xì)胞力學(xué)在轉(zhuǎn)移中的作用不能簡單地歸結(jié)為轉(zhuǎn)移侵襲性隨變形能力的增加而增加。成功完成轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)所有步驟的理想機(jī)械性能可以具有極其微妙的范圍,，也可以在不同步驟之間有很大差異,，后一種選擇更有可能。一些成功轉(zhuǎn)移的途徑可能比其他的更容易,。例如,，與動(dòng)脈相比,，靜脈中的剪切應(yīng)力較低，與通過級(jí)聯(lián)的單細(xì)胞進(jìn)展相比,，集體遷移/傳播更具有優(yōu)勢,，因此，具有不同機(jī)械適應(yīng)性的腫瘤細(xì)胞能夠順利完成轉(zhuǎn)移過程,。然而,，腫瘤細(xì)胞無法選擇這些更簡單的途徑，因此可能需要感知其環(huán)境并動(dòng)態(tài)微調(diào)其機(jī)械性能（圖2）,。無論如何,，似乎達(dá)到適當(dāng)水平的腫瘤細(xì)胞硬度將是非常具有挑戰(zhàn)性的。

圖2    推測腫瘤細(xì)胞硬度在成功或不成功轉(zhuǎn)移途徑中的作用,。

腫瘤細(xì)胞很可能能夠根據(jù)它們所遇到的環(huán)境中連續(xù)受到的機(jī)械應(yīng)力來調(diào)整它們的機(jī)械特性。

雖然目前承認(rèn)腫瘤細(xì)胞（幾乎wan'quan在體外培養(yǎng)后測量）通?？梢员徽J(rèn)為是更軟的,，但需要考慮更多參數(shù)以充分了解腫瘤細(xì)胞硬度如何影響轉(zhuǎn)移過程。例如,，腫瘤細(xì)胞的機(jī)械特性可以發(fā)揮作用的不同時(shí)間長度的復(fù)雜性很少得到解決,。彈性細(xì)胞在與物體碰撞時(shí)能夠瞬間和可逆地變形，其機(jī)械特性與細(xì)胞在較長時(shí)間內(nèi)逐漸通過收縮血管的機(jī)械特性截然不同（圖3）,。因此,，彈性和粘度的各自貢獻(xiàn)需要在轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)的步驟中更好地剖析。另一個(gè)仍然知之甚少的方面是腫瘤細(xì)胞硬度變化的動(dòng)力學(xué),。雖然越來越明顯的是腫瘤細(xì)胞能夠感知其環(huán)境并相應(yīng)地調(diào)整其硬度,，但轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)的每一步的理想機(jī)械性能，以及腫瘤細(xì)胞必須達(dá)到這些理想狀態(tài)的手段,，仍有待于在轉(zhuǎn)移過程的許多步驟中確定,。

未來的研究領(lǐng)域應(yīng)該強(qiáng)調(diào)在相關(guān)動(dòng)物模型和患者來源的樣本中測量和調(diào)整整個(gè)轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)中腫瘤細(xì)胞的機(jī)械表型。使用創(chuàng)新和靈活的生物物理和成像工具仔細(xì)量化在這些不同步驟中施加在腫瘤細(xì)胞上的機(jī)械應(yīng)力將有助于實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),?？傊晒D(zhuǎn)移細(xì)胞的關(guān)鍵機(jī)械特征最終可能是動(dòng)態(tài)獲得轉(zhuǎn)移過程中每一步所需的機(jī)械特性的能力,，無論這些特性是什么,。一旦我們清楚地確定了起作用的分子機(jī)制，靶向它們的新療法可能最終被證明在對(duì)抗轉(zhuǎn)移的斗爭中是有效的,。

圖3   彈性和粘度在不同時(shí)間尺度上影響腫瘤細(xì)胞力學(xué),。

彈性在非常短的時(shí)間內(nèi)發(fā)揮作用，而粘度在細(xì)胞受到長時(shí)間挑戰(zhàn)時(shí)起作用,。

參考文獻(xiàn)：Gensbittel V, Kr?ter M, Harlepp S, Busnelli I, Guck J, Goetz JG. Mechanical Adaptability of Tumor Cells in Metastasis. Dev Cell. 2021 Jan 25;56(2):164-179. doi: 10.1016/j.devcel.2020.10.011. Epub 2020 Nov 24. PMID: 33238151.