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隨著腸道微生物的研究愈發(fā)受到重視，它的概念和作用也逐漸“飛入尋常百姓家”,，為大家所了解,。無(wú)論是研究人員還是科普人士都會(huì)提醒大家，“腸道微生物的平衡和穩(wěn)態(tài)很重要,，我們要保護(hù)腸道內(nèi)有益的微生物” “要多吃富含膳食纖維的食物,，對(duì)腸道微生物好” “要少用抗生素，會(huì)傷害腸道微生物,，導(dǎo)致菌群失調(diào)”,。

這么多忠告，記住了結(jié)論的同時(shí),，你想知道為什么嗎,？今天，我們就要“知其然也知其所以然”,，奇點(diǎn)糕要通過(guò)一個(gè)新發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的研究告訴大家,，富含膳食纖維的食物對(duì)腸道微生物好，而抗生素會(huì)破壞菌群平衡的原因,。

這項(xiàng)研究由加州大學(xué)戴維斯分校醫(yī)學(xué)院的Andreas Bäumler教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成[1],。我們的腸道通常是缺少氧氣的，有很多厭氧微生物生活在其中,，比如厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)的細(xì)菌,，它們量大而又活躍，避免一些可以致病的腸桿菌科細(xì)菌過(guò)度繁殖,，像大名鼎鼎的大腸桿菌和沙門(mén)氏菌,。而且還可以消化我們吃掉的食物，產(chǎn)生一些有益的代謝物,，比如丁酸鹽,。

Andreas Bäumler教授

這些厭氧細(xì)菌是如何全面壓制腸桿菌科細(xì)菌的呢？主要是通過(guò)限制硝酸鹽和氧氣的產(chǎn)生[2,3],。因?yàn)榇竽c桿菌和沙門(mén)氏菌等腸桿菌科細(xì)菌都是兼性厭氧菌,，它們?cè)跓o(wú)氧和有氧的環(huán)境下均可以生長(zhǎng)，不過(guò)在無(wú)氧環(huán)境下它們只能維持基本的繁殖,，無(wú)法壯大家族,，而有氧環(huán)境則更可以讓它們繁殖能力猛增。

不過(guò)氧氣含量增加對(duì)于有益腸道的厭氧細(xì)菌來(lái)說(shuō)就很不友好了,，它們難以在這樣的環(huán)境中存活,。這就帶來(lái)了一個(gè)問(wèn)題，有益的厭氧細(xì)菌會(huì)減少,，而腸桿菌科細(xì)菌會(huì)大量繁殖,，這是腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)的一個(gè)標(biāo)志。

早在2013年，Bäumler教授就發(fā)現(xiàn)大腸桿菌等細(xì)菌可以利用硝酸鹽作為氧氣來(lái)源,，進(jìn)行有氧呼吸,，使得本就菌群失調(diào)的炎癥性腸病患者的有益菌更少，炎癥更加嚴(yán)重,。這項(xiàng)成果也發(fā)表在《科學(xué)》雜志上[4],。

那么硝酸鹽和氧氣是如何增加的呢？這就是Bäumler教授的新發(fā)現(xiàn)了,。首先,，如果要產(chǎn)生硝酸鹽，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）是一個(gè)重要的因素,，于是研究人員誘導(dǎo)了它的編碼基因NOS2在結(jié)腸上皮細(xì)胞中的表達(dá),，然后將這些細(xì)胞放入含有大量丁酸鹽的培養(yǎng)基中培養(yǎng)。

丁酸鹽是由一系列丁酸鹽產(chǎn)生菌分解膳食纖維產(chǎn)生的,，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能，這些丁酸鹽產(chǎn)生菌是嚴(yán)格的厭氧菌,，也是腸道菌群中的重要功能類群,。甚至有科學(xué)家認(rèn)為，它們會(huì)成為治療炎癥性腸病的新“藥物”,。

研究人員發(fā)現(xiàn),，丁酸鹽明顯抑制了NOS2的表達(dá)，減少了iNOS的產(chǎn)生,，自然也減少了硝酸鹽的量,。也就是說(shuō)，丁酸鹽可能正是硝酸鹽產(chǎn)生的“克星”,，它的存在讓腸桿菌科細(xì)菌失去了氧氣來(lái)源,，不能大量繁殖。

而丁酸鹽作用的信號(hào)通路中有一條比較特殊,，就是PPAR-γ（過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ）通路,。PPAR-γ是重要的轉(zhuǎn)錄因子，在腸道中高水平表達(dá)[5],，它特殊的點(diǎn)在于,，只能響應(yīng)丁酸鹽，其他的短鏈脂肪酸和它都“不匹配”[6],。

那么這條“*的通路”和抑制硝酸鹽的產(chǎn)生有沒(méi)有關(guān)系呢,？事實(shí)證明是有的。研究人員再次培養(yǎng)了誘導(dǎo)表達(dá)NOS2的結(jié)腸上皮細(xì)胞,，用PPAR-γ激動(dòng)劑羅格列酮（一種曾用于治療II型糖尿病的藥物）去處理它,，發(fā)現(xiàn)iNOS和硝酸鹽的產(chǎn)生都減少了。

在野生型小鼠（WT）和缺少PPAR-γ小鼠（Pparg）幾種丁酸鹽產(chǎn)生菌比例相差不大（B）的情況下，野生型小鼠（WT）和缺少PPAR-γ小鼠（Pparg）NOS2表達(dá)量的對(duì)比（A）

在小鼠體內(nèi)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中,，研究人員使用基因工程手段獲得了缺少PPAR-γ的小鼠,，發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，即使不刻意殺死丁酸鹽產(chǎn)生菌,、減少丁酸鹽含量,，PPAR-γ缺陷小鼠的NOS2表達(dá)水平仍然明顯增加。這就表明,，PPAR-γ這條信號(hào)通路的存在對(duì)抑制硝酸鹽的產(chǎn)生是必要的,。

綜合這些實(shí)驗(yàn)，我們可以得到這樣一個(gè)思路：當(dāng)攝入了富含膳食纖維的食物后,，腸道中一系列厭氧的丁酸鹽產(chǎn)生菌可以分解它們,，產(chǎn)生丁酸鹽，通過(guò)關(guān)鍵的PPAR-γ通路抑制了腸道細(xì)胞中NOS2的表達(dá),，減少了iNOS和硝酸鹽的產(chǎn)生,。這樣，腸桿菌科細(xì)菌就不能利用硝酸鹽來(lái)進(jìn)行有氧呼吸,，不能大量繁殖,，也就不會(huì)破壞腸道菌群穩(wěn)態(tài),。

接下來(lái)，研究人員使用鏈霉素處理了野生型小鼠，鏈霉素是一類非常常用的抗生素,，可以用來(lái)治療結(jié)核病,。它的處理顯著減少了小鼠腸道細(xì)菌的數(shù)量,，尤其是梭菌綱細(xì)菌,，其中包含許多丁酸鹽產(chǎn)生菌。意料之中的,，丁酸鹽的水平出現(xiàn)了明顯的下降,，NOS2的表達(dá)則上升了，同時(shí)硝酸鹽的利用率也增加了,。而且,，他們發(fā)現(xiàn)一個(gè)受到PPAR-γ正調(diào)控的基因表達(dá)出現(xiàn)了下調(diào)，當(dāng)給這些小鼠使用羅格列酮時(shí),，它的表達(dá)又得到了恢復(fù),，硝酸鹽的產(chǎn)生和利用也得到了抑制。

未使用鏈霉素處理（-）和使用鏈霉素處理（+）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的量的對(duì)比

在腸炎小鼠模型中,，使用鏈霉素減少了丁酸鹽產(chǎn)生菌,，PPAR-γ信號(hào)通路被抑制，小鼠腸腔中氧氣和氧氣利用率增加,。但是他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)很有意思的事情,，不使用抗生素殺死丁酸鹽產(chǎn)生菌,，而只單單抑制PPAR-γ時(shí)產(chǎn)生的氧氣是少于使用抗生素的，這是為什么呢,？

研究人員想,，問(wèn)題可能出在了丁酸鹽這里，包括它在內(nèi)的短鏈脂肪酸對(duì)腸道中免疫細(xì)胞的成熟起著重要作用,，尤其是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,，它起著抑制促炎癥反應(yīng)的作用，過(guò)去的研究也顯示,，抗生素的使用會(huì)減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的量[7],。于是研究人員進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，果然,，用鏈霉素處理后,，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的量減少到了原來(lái)正常值的1/3！

接下來(lái),，研究人員又驗(yàn)證了單獨(dú)缺少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞時(shí),，產(chǎn)生的氧氣同樣是相對(duì)較少的，而只有它和PPAR-γ同時(shí)被抑制,，才能達(dá)到足夠的氧氣含量,。

這說(shuō)明，丁酸鹽不僅作用于腸道上皮細(xì)胞,，免疫細(xì)胞也同樣受到它的調(diào)節(jié),，共同維護(hù)腸道中的缺氧狀態(tài),，創(chuàng)造適合有益菌生長(zhǎng)繁殖的環(huán)境,。

這個(gè)研究為我們指出了，PPAR-γ在維持腸道菌群平衡中是一個(gè)重要且必要的信號(hào)通路,，而當(dāng)腸桿菌科的致病菌增加,，打破腸道菌群平衡甚至導(dǎo)致了疾病時(shí)，靶向PPAR-γ也可以是一個(gè)潛在的治療方法,。zui后的zui后,，還要再次提醒大家，多吃富含膳食纖維的食物,，謹(jǐn)慎使用抗生素,！、

參考文獻(xiàn)：

[1] Mariana B, et al. Microbiota-activated PPAR-g signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion.  Science, 2017, DOI: 10.1126/science.aam9949

[2] Spees A M, Wangdi T, Lopez C A, et al. Streptomycin-induced inflammation enhances Escherichia coli gut colonization through nitrate respiration[J]. MBio, 2013, 4(4): e00430-13.
[3] Rivera-Chávez F, Zhang L F, Faber F, et al. Depletion of butyrate-producing clostridia from the gut microbiota drives an aerobic luminal expansion of Salmonella[J]. Cell host & microbe, 2016, 19(4): 443-454.
[4] Winter S E, Winter M G, Xavier M N, et al. Host-derived nitrate boosts growth of E. coli in the inflamed gut[J]. science, 2013, 339(6120): 708-711.
[5] Lefebvre M, Paulweber B, Fajas L, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma is induced during differentiation of colon epithelium cells[J]. Journal of Endocrinology, 1999, 162(3): 331-340.
[6] Alex S, Lange K, Amolo T, et al. Short-chain fatty acids stimulate angiopoietin-like 4 synthesis in human colon adenocarcinoma cells by activating peroxisome proliferator-activated receptor γ[J]. Molecular and Cellular Biology, 2013, 33(7): 1303-1316.
[7] Atarashi K, Tanoue T, Shima T, et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species[J]. Science, 2011, 331(6015): 337-341.