科學家已經(jīng)創(chuàng)造了一種高通量,、快速的方法，可以從頭開始設(shè)計并生成數(shù)千種不同的,、微型的,、穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，可以結(jié)合特定的治療靶點,。 華盛頓大學醫(yī)學院生物化學教授和他的同事在9月27日《Nature》上發(fā)表的文章中報道了他們的發(fā)現(xiàn),。
防治傳染病（ 如流感 ）和開發(fā)針對神經(jīng)毒素的解毒劑是該研究的兩個目標,。該方法可以迅速合成數(shù)千種新的候選藥物,，即小分子蛋白。這些以前不存在于自然界中的,、計算機設(shè)計的蛋白質(zhì),，將小分子藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，與較大生物制劑的特異性和效力相結(jié)合,。使得這些微型蛋白質(zhì)粘合劑有可能成為新一批藥物,，彌補小分子藥物和生物制劑之間的差距。它們可以被設(shè)計成以高選擇性的靶標結(jié)合分子,，但是它們更加穩(wěn)定和更容易結(jié)合到需要的地方上去,。
華盛頓大學的研究人員利用名為Rosetta的計算機建模平臺，他們設(shè)計了數(shù)千種微型的蛋白質(zhì),，長度約為40個氨基酸,。這些不存在于自然界的蛋白質(zhì)，被Rosetta建模軟件預測會與分子靶標緊密結(jié)合,，從而抑制靶標蛋白的正常功能,。由于它們的體積小,，這些短的蛋白質(zhì)往往非常穩(wěn)定，它們可以無冷藏儲存,，它們也比大型蛋白質(zhì)藥物如單克隆抗體更容易進入身體,。
以前，這些微型蛋白質(zhì)通常是天然存在的蛋白質(zhì)的衍生物,。然而,，這些衍生蛋白并不比單克隆抗體效果更好。由于該研究中的微型蛋白質(zhì)是從頭設(shè)計,，因此可以更加自由地定制出需要的功能,，也更容易地進行修改和調(diào)整。在這項研究中,，研究人員試圖設(shè)計兩套微型蛋白質(zhì)：一套可以防止流感病毒侵入細胞,；另一套可以結(jié)合和中和肉毒中毒致命的神經(jīng)毒素，這種毒素被認為是潛在的生物武器,。
計算機建模確定了適合并結(jié)合流感和肉毒桿菌目標的數(shù)千種短蛋白質(zhì)的氨基酸序列,。研究人員創(chuàng)建了大量很短的DNA片段，這些片段可以編碼出需要的微型蛋白質(zhì),，在酵母細胞中生產(chǎn)蛋白質(zhì),，然后觀察它們與靶標的結(jié)合程度。目標是流感H1血凝素和肉毒桿菌神經(jīng)毒素B,?？偠灾摲椒ㄔ试S他們在短短幾個月內(nèi)設(shè)計和測試22,660種蛋白質(zhì),， 并從中找出能夠的微型蛋白,。
評估*微型蛋白時，發(fā)現(xiàn)抗流感蛋白和重新設(shè)計合成的微型蛋白質(zhì)都可以中和流感病毒,，并且阻止了肉毒桿菌毒素進入腦細胞。研究人員報告說,，含有一種定制設(shè)計的蛋白質(zhì)的鼻噴霧劑,，在流感病毒暴露之前或之后72小時內(nèi)進行治療，可以保護小鼠免受感染,。治療效果好于現(xiàn)有的流感抗體,。蛋白質(zhì)性質(zhì)測試顯示它們非常穩(wěn)定，與抗體不同,，高溫環(huán)境下不會失活,。小蛋白質(zhì)也很少引發(fā)或*沒有免疫反應(yīng)，這使其成為一種更加具有前景的新類型抗病毒類藥物,。 （生物谷 Bioon.com）侵刪
參考資料：
Aaron Chevalier, Daniel-Adriano Silva, Gabriel J. Rocklin et al. Massively parallel de novo protein design for targeted therapeutics. Nature, 2017; DOI: 10.1038/nature23912
12
立即詢價
您提交后，專屬客服將第一時間為您服務(wù)