首頁 >> 公司動(dòng)態(tài) >> 帕金森癥研究進(jìn)展一覽
2017年9月28日 訊 /本期為大家?guī)淼氖桥两鹕Y的疾病發(fā)生與治療手段相關(guān)的研究進(jìn)展,，希望讀者朋友們能夠喜歡,。
1. Neurobiol Dis：使用50多年的抗抑郁藥物竟能有效治療帕金森疾病,！
doi: 10.1016/j.nbd.2017.07.007
近日,，一項(xiàng)刊登在雜志Neurobiology of Disease上的研究報(bào)告中,，來自密歇根州立大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)使用了50多年的抗抑郁藥物或許能夠有效減緩帕金森疾病的癥狀,。在前期概念驗(yàn)證研究中,，研究人員發(fā)現(xiàn)，用于治療抑郁癥和神經(jīng)疼痛的藥物去甲替林能夠阻斷在機(jī)體大腦中積累的異常蛋白的生長,，從而抑制帕金森疾病的發(fā)生或進(jìn)展,。
研究者Tim Collier表示，抑郁癥是一種和帕金森疾病相關(guān)的非常常見的疾病,，因此我們非常感興趣研究是否抗抑郁藥物能夠改善疾病的進(jìn)展,；文章中，研究人員通過觀察此前患者的數(shù)據(jù)來分析是否服用抗抑郁藥物的個(gè)體需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的帕金森疾病療法（左旋多巴治療）,，這種類型的療法能夠增加多巴胺的水平,，多巴胺是機(jī)體中的一種天然化學(xué)成分，其能夠向神經(jīng)細(xì)胞發(fā)送信號(hào),，而在帕金森疾病患者機(jī)體中其水平會(huì)明顯下降,。
同時(shí)，這種療法還能夠有效治療和帕金森疾病相關(guān)的多種癥狀,，比如機(jī)體戰(zhàn)栗及肌 肉控制較差等,。研究者發(fā)現(xiàn)，相比美原油進(jìn)行抗抑郁藥物療法的患者而言,，進(jìn)行三環(huán)抗抑郁藥物治療的患者似乎在后期也并不需要進(jìn)行左旋多巴治療,。隨后研究者利用三環(huán)抗抑郁藥物去甲替林來在大鼠機(jī)體中進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，其的確能夠降低大腦中所積累的異常蛋白的水平,，這種名為α-突觸核蛋白的特殊蛋白當(dāng)處于聚集狀態(tài)時(shí)能夠引發(fā)大腦神經(jīng)細(xì)胞死亡，這也是疾病發(fā)生的一個(gè)明顯標(biāo)志,。
研究者Lapidus說道,，蛋白質(zhì)會(huì)持續(xù)移動(dòng)并且改變形狀，利用檢測(cè)管模型進(jìn)行研究,，我們就發(fā)現(xiàn),，將去甲替林加入到α-突觸核蛋白中，這種蛋白就能夠快速移動(dòng)并且改變形狀,，從而就能夠有效抑制蛋白發(fā)生聚集,，而這種聚集效應(yīng)受到了蛋白質(zhì)自身裝配速度的控制，闡明這些蛋白質(zhì)的聚集的分子機(jī)制或能幫助研究人員尋找可能性的藥物來治療帕金森疾病,。
zui后研究者表示，本文研究中我們發(fā)現(xiàn)FDA批準(zhǔn)的使用了50多年的藥物或許能夠作為一種簡單的方法來幫助治療帕金森疾病,，下一步研究者將會(huì)尋求更多的資助來進(jìn)行更為深入的研究,，未來他們希望能夠早日進(jìn)入到人類機(jī)體的臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié),。
2. 源自人誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的神經(jīng)元有望改善帕金森病癥狀
doi:10.1038/nature23664
doi:10.1038/s41467-017-00926-5
帕金森病（PD）的細(xì)胞療法比以往任何時(shí)候都更接近了,。在一項(xiàng)新的研究中,，來自日本理化學(xué)研究所生命科學(xué)技術(shù)中心、京都大學(xué)和瑞典隆德大學(xué)的研究人員通過將源自人誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元移植到帕金森病模式猴子的大腦中,，改善了它們的癥狀,。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年8月31日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Human ips cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model”,。
美國文安德爾研究所（Van Andel Institute）神經(jīng)科學(xué)家Patrik Brundin（未參與這項(xiàng)研究）告訴《科學(xué)家》雜志,，“這是在將基于ipsC的技術(shù)轉(zhuǎn)化為針對(duì)帕金森病的臨床細(xì)胞移植的過程中取得的重要一步。雖然沒有什么重大的驚喜,，但是這是開展臨床試驗(yàn)之前所必需的重要實(shí)驗(yàn),。”
京都大學(xué)神經(jīng)外科醫(yī)生Jun Takahashi和同事們利用從7名人類受試者（3人患有帕金森病，4人沒有患上這種疾?。w內(nèi)收集到的皮膚細(xì)胞或血細(xì)胞產(chǎn)生8種ipsC細(xì)胞系,，并且將這些細(xì)胞系重編程為多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞（dopaminergic progenitor cells）。隨后,，他們將這些重編程細(xì)胞移植到2到3歲大的雄性食蟹猴的大腦中,，其中這些食蟹猴之前已接受神經(jīng)毒素MPTP處理，這種神經(jīng)毒素會(huì)殺死釋放多巴胺的神經(jīng)元,，導(dǎo)致這些食蟹猴產(chǎn)生類似帕金森病的運(yùn)動(dòng)缺陷,。
相比于溶劑注射對(duì)照組食蟹猴（vehicle-injected control），7只接受源自帕金森病患者或健康人的多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞移植的食蟹猴在至少一年內(nèi)表現(xiàn)出40%～50%的癥狀改善,。這些作者們證實(shí)源自帕金森病患者或健康人的多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞在體內(nèi)產(chǎn)生多巴胺,，而且產(chǎn)生的多巴胺水平大約是正常食蟹猴中的一半。這些移植細(xì)胞也產(chǎn)生神經(jīng)纖維,，在實(shí)驗(yàn)中存活24個(gè)月,，而且不會(huì)形成畸胎瘤。
Brundin說,，源自健康人和帕金森病患者的多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞大約同樣有效并不令人吃驚,。他說，即便這些細(xì)胞攜帶著這種疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子,，“環(huán)境危害（environmental insults）”可能也是讓這些細(xì)胞表現(xiàn)出病理跡象所必需的,。
美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校神經(jīng)科學(xué)家Marina Emborg（未參與這項(xiàng)研究）說，“用于評(píng)估這些細(xì)胞和評(píng)估這些動(dòng)物行為的成像方法組合是非常強(qiáng)大的,。”Emborg解釋道,，盡管這些結(jié)果總體上是鼓舞人心的，但是這些作者們報(bào)道了這些移植細(xì)胞在多巴胺產(chǎn)生和宿主組織的神經(jīng)分布上存在差異，因此為了提高可重復(fù)性鑒定出*的細(xì)胞系將是有必要的,。
哈佛醫(yī)學(xué)院的Ole Isacson說,，“下一步是細(xì)胞產(chǎn)生的基礎(chǔ)研究。”Isacson未參與這項(xiàng)研究,，但是他領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)正在開發(fā)利用ipsC產(chǎn)生新的用于治療帕金森病的多巴胺能神經(jīng)元的策略,。“為了在臨床試驗(yàn)中使用這些細(xì)胞，我們需要凍存它們,，我們需要測(cè)試它們的安全性,，而且我們必須在受控條件下制定確切的性能指標(biāo)。這些步驟要比科學(xué)發(fā)現(xiàn)花費(fèi)我們更多的時(shí)間,。”
這些作者們承認(rèn)他們的論文存在這些問題,。根據(jù)Takahashi的說法，他們正在解決這些問題以便開展下一步的研究,。他在發(fā)給《科學(xué)家》雜志的電子郵件中寫道,，“我們需要證實(shí)這些細(xì)胞的有效性和安全性，因?yàn)樗鼈儗⒂糜谂R床試驗(yàn)中,。我們?nèi)缃裾诶么笫蠛托∈箝_展這些實(shí)驗(yàn),。”
在一項(xiàng)規(guī)劃的人體臨床試驗(yàn)中，Takahashi團(tuán)隊(duì)將使用源自健康人的ipsC,，而不是源自這些受試者自己的細(xì)胞,，這可能會(huì)產(chǎn)生移植物排斥的問題。但是Takahashi團(tuán)隊(duì)同時(shí)也在Nature Communications期刊上發(fā)表的一項(xiàng)研究中提供了一種部分解決方案,。在這項(xiàng)研究中,，他們證實(shí)對(duì)供者和受者進(jìn)行主要組織相容性復(fù)合體（MHC）匹配會(huì)降低猴子中的移植物排斥風(fēng)險(xiǎn)?；谶@些結(jié)果,，他們將在即將來臨的臨床試驗(yàn)中對(duì)供者和受者的人MHC類型進(jìn)行匹配和使用免疫抑制藥物。
Isacson說,，“我們正在研究替換細(xì)胞讓退化大腦工作得更好的方法,。這確實(shí)是zui 前沿的。”
3. Science：舊藥新用途,！治療肺部疾病的藥物有望抵抗帕金森病
doi:10.1126/science.aaf3934
在一項(xiàng)新的研究中,，來自美國、加拿大,、德國和挪威的研究人員發(fā)現(xiàn)某些抗哮喘藥物中的化合物似乎能夠抑制參與帕金森病的一個(gè)基因（即SNCA,，編碼α-突觸核蛋白）的活性，因而可能能夠被用來抵抗帕金森病,。這些化合物被稱作β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑（beta-2 adrenergic agonists）,，主要是在通過擴(kuò)張氣道治療哮喘和某些其他的肺部疾病的藥物中發(fā)現(xiàn)的。它們包括沙丁胺醇（albuterol）和奧西那林（metaproterenol）等藥物。不過,，他們提醒道,，他們的發(fā)現(xiàn)僅是*步，在能夠開發(fā)任何新的帕金森病療法之前,，人們還需開展更多的研究。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年9月1日的Science期刊上,，論文標(biāo)題為“β2-Adrenoreceptor is a regulator of the α-synuclein gene driving risk of Parkinson’s disease”,。
美國加州大學(xué)圣地亞哥分校桑福德-伯納姆-普利貝斯醫(yī)學(xué)探索研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）的Evan Snyder教授針對(duì)這項(xiàng)研究在同期Science期刊上發(fā)表了一篇題為“Finding a new purpose for old drugs”的觀點(diǎn)類型的論文。
論文通信作者,、美國布萊根婦女醫(yī)院/哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)家Clemens Scherzer博士說,，“我們認(rèn)為這是一種激動(dòng)人心的開發(fā)帕金森病新療法的潛在途徑。”
很多帕金森病患者的大腦具有被稱作路易氏體（Lewy bodies）的蛋白團(tuán)塊堆積物,。它們主要是由α-突觸核蛋白組成的,。Snyder說，科學(xué)家們并不確定這種蛋白堆積物實(shí)際上是帕金森病的原因還是僅是這種病變過程的“附帶損傷”,。根據(jù)Snyder的說法,，也有證據(jù)表明SNCA基因的“風(fēng)險(xiǎn)變異體”能夠?qū)е赂映Ｒ姷呐两鹕☆愋汀?/span>
人們已正在嘗試著開發(fā)靶向α-突觸核蛋白的藥物。不過,，Scherzer團(tuán)隊(duì)采取了一種不同的方法,。他們對(duì)1100多種化合物（從處方藥到維生素和草藥）進(jìn)行篩選以便發(fā)現(xiàn)抑制SNCA基因活性的化合物。結(jié)果表明β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑是贏家,。
接著,，這些研究人員尋求一種挪威數(shù)據(jù)庫的幫助，這種數(shù)據(jù)庫可追蹤挪威的所有處方藥,。在400多萬人當(dāng)中,，Scherzer團(tuán)隊(duì)鑒定出60多萬人服用了抗哮喘藥沙丁胺醇。
總體而言,，相比于未服用沙丁胺醇的人,，這些人在11年的時(shí)間里患上帕金森病的幾率降低了三分之一。相反之下,，曾經(jīng)服用過降血壓藥物普萘洛爾（propranolol）的人患上帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍,。
普萘洛爾是一種β受體阻滯劑，即一類通常被用來治療高血壓和心臟病的藥物,。Scherzer說,，這些研究人員發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可能實(shí)際上增加SNCA基因的活性。不過,，他強(qiáng)調(diào)到,，這些發(fā)現(xiàn)并未證實(shí)抗哮喘藥物會(huì)阻止帕金森病，也未證實(shí)β受體阻滯劑會(huì)導(dǎo)致帕金森病。他說,，“還需開展臨床試驗(yàn)來證實(shí)存在因果關(guān)系,。”
不過，Scherzer提醒到不要匆忙開展臨床試驗(yàn),。他認(rèn)為試著優(yōu)化β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑使得它們更加有效地抑制SNCA基因活性將會(huì)是明智的,。
他也說，任何未來的研究可能要著重關(guān)注攜帶著SNCA基因變異體的帕金森病患者,。這些基因變異體與這種疾病存在關(guān)聯(lián),。
4. Science：在帕金森病早期進(jìn)行抗氧化劑治療有望阻止神經(jīng)退化，改善神經(jīng)元功能
doi:10.1126/science.aam9080
在一項(xiàng)新的研究中,，來自美國,、德國和盧森堡的研究人員鑒定出一種有害的導(dǎo)致帕金森病患者出現(xiàn)神經(jīng)元退化的級(jí)聯(lián)事件，并且找出干擾它的方法,。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月7日在線發(fā)表在Science期刊上,，論文標(biāo)題為“Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson’s disease”。論文通信作者為美國西北大學(xué)費(fèi)恩柏格醫(yī)學(xué)院的Dimitri Krainc博士,。論文*作者為Krainc實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Lena Burbulla,。
這項(xiàng)研究表明在帕金森病早期利用抗氧化劑加以干預(yù)可能會(huì)破壞這種神經(jīng)元退化周期，改善這種疾病中的神經(jīng)元功能,。
這些研究人員也發(fā)現(xiàn)帕金森病模式小鼠并沒有表現(xiàn)出他們?cè)谂两鹕』颊叩纳窠?jīng)元中發(fā)現(xiàn)的相同異常,，這就表明通過研究人神經(jīng)元來開發(fā)新的療法是比較重要的。
帕金森病是第二大zui為常見的神經(jīng)退行性疾病,，主要是由大腦黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元死亡導(dǎo)致的,。黑質(zhì)是大腦中的一個(gè)參與運(yùn)動(dòng)控制的區(qū)域。盡管人們變老時(shí)會(huì)自然地喪失多巴胺能神經(jīng)元,，但是帕金森病患者喪失了更多的多巴胺能神經(jīng)元,，而且剩下的細(xì)胞不再能夠彌補(bǔ)它們的損失。
Krainc說,，理解這些神經(jīng)元如何和為何死亡是鑒定新療法的重要一步,。盡管之前的研究已表明這種神經(jīng)元死亡背后的細(xì)胞機(jī)制涉及線粒體和溶酶體，但是這兩種通路如何在多巴胺能神經(jīng)元中匯聚在一起導(dǎo)致細(xì)胞死亡仍然是未知的,。
利用來自帕金森病患者的人神經(jīng)元,，Krainc和同事們鑒定出一種有害的線粒體和溶酶體功能異常的級(jí)聯(lián)事件，這種級(jí)聯(lián)事件是由發(fā)生氧化的多巴胺和α-突觸核蛋白（alpha-synuclein ）堆積啟動(dòng)的,。特別地,，這項(xiàng)新的研究證實(shí)發(fā)生氧化的多巴胺堆積會(huì)抑制溶酶體葡糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase, GCase）活性。GCase是一種參與帕金森病的酶,。這種抑制接著會(huì)削弱溶酶體的整體功能,，導(dǎo)致神經(jīng)元退化,。
不過，發(fā)生氧化的多巴胺堆積并不干擾溶酶體,。Krainc和他的同事們發(fā)現(xiàn)這種多巴胺也通過增加線粒體氧化應(yīng)激,，破壞這些神經(jīng)元中的線粒體。這些功能障礙的線粒體導(dǎo)致發(fā)生氧化的多巴胺水平增加,，從而產(chǎn)生一種惡性循環(huán),。
Krainc說，“線粒體通路和溶酶體通路是疾病產(chǎn)生中的兩種至為重要的通路,。通過 將α-突觸核蛋白堆積結(jié)合在一起,，這項(xiàng)研究將帕金森病的主要特征關(guān)聯(lián)在一起。”
一旦Krainc和他的同事們對(duì)這種有害的級(jí)聯(lián)事件進(jìn)行編目分類,，他們就開始尋找干擾它的方法。
Krainc說,，“在我們的實(shí)驗(yàn)中起作用的關(guān)鍵策略之一就是在這種級(jí)聯(lián)事件早期利用改善線粒體氧化應(yīng)激和降低發(fā)生氧化的多巴胺水平的特定抗氧化劑處理多巴胺能神經(jīng)元,。利用這種方法，我們發(fā)現(xiàn)我們能夠削弱或阻止人多巴胺能神經(jīng)元中發(fā)生的級(jí)聯(lián)事件下游的毒性作用,。”
這種干擾發(fā)生氧化的多巴胺引發(fā)的有害級(jí)聯(lián)事件的方法可能為在未來開發(fā)新的療法提供一種靶標(biāo),。然而，鑒定出患者或者處于在神經(jīng)退化早期階段的受試者是比較困難的,，這是因?yàn)樯窠?jīng)損傷經(jīng)常在任何癥狀出現(xiàn)之前就已發(fā)生,。
因此，基因測(cè)試將對(duì)未來的診斷工作是至關(guān)重要的,。Krainc說,，致病基因是用于篩選的主要候選物，盡管諸如GBA1之類的風(fēng)險(xiǎn)基因并沒有較大的說服力,，但仍然是重要的標(biāo)志物,。早期檢測(cè)也將依賴于腦成像技術(shù)和其他的臨床指標(biāo)。
值得關(guān)注的是,，根據(jù)這項(xiàng)新的研究,，當(dāng)與人細(xì)胞模型比較時(shí)，帕金森病模式小鼠并沒有表現(xiàn)出相同的有害的級(jí)聯(lián)事件,。Krainc和他的同事們指出這是由于多巴胺代謝在不同物種之間存在差異,，而且這突出強(qiáng)調(diào)通過研究人神經(jīng)元來發(fā)現(xiàn)用于藥物開發(fā)的新靶標(biāo)是比較重要的。
5. Brain：研究者們發(fā)現(xiàn)帕金森癥引發(fā)嗅覺功能失靈的機(jī)制
DOI: 10.1093/brain/a208
zui近,，來自新西蘭的研究者們發(fā)現(xiàn)了帕金森患者嗅覺缺陷的內(nèi)在機(jī)制,。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《Brain》雜志上，文章作者是來自奧克蘭大學(xué)的副教授Maurice Curtis等人,。
帕金森癥是一種有惡化潛力的大腦神經(jīng)退行性疾病,，帕金森癥患者的癥狀包括震顫,、僵硬以及運(yùn)動(dòng)能力下降等等。據(jù)報(bào)道,，60歲以上的人群中存在帕金森癥的患者比例已經(jīng)超過了1%,，但這一疾病目前仍沒有合適的療法。嗅覺的缺失是帕金森癥患者早期的癥狀之一,，但這一癥狀此前往往被忽視,。
研究者們比較了患者與正常人的嗅球神經(jīng)，結(jié)果顯示,，帕金森癥患者的嗅球神經(jīng)功能性結(jié)構(gòu)的體積相比正常人下降了一半左右,。這一下降的趨勢(shì)伴隨著細(xì)菌、病毒或環(huán)境毒素等通過鼻腔進(jìn)入大腦的過程,。首先受到影響的是鼻腔的結(jié)構(gòu),，隨著病情的惡化，大腦的其它部位也會(huì)逐漸受到影響,。
研究者們成功地收集到了足夠的嗅球樣本進(jìn)行深入分析,，他們將樣本切成了數(shù)千份10微米左右的切片，并且進(jìn)行了抗體標(biāo)記與染色,。之后,，作者將掃描之后的結(jié)果進(jìn)行了3D重構(gòu)，從方便隨后的整體定量分析,。
針對(duì)人類樣本中的嗅覺神經(jīng)小球十分難以研究,，作者們開發(fā)出了一種新的定量參數(shù)：嗅小球整體三維體積。這一數(shù)字是所有嗅覺神經(jīng)中嗅小球的體積之和,。在定義了這一參數(shù)之后,，研究者們比較了正常人與帕金森患者的嗅小球體積差異，發(fā)現(xiàn)前者該參數(shù)的值相比后者下降一半以上,。綜上,，研究者們認(rèn)為這一結(jié)果有助于對(duì)帕金森癥患者的早期診斷與治療提供新的思路。（生物谷 Bioon.com）侵刪
(空格分隔,最多3個(gè),單個(gè)標(biāo)簽最多10個(gè)字符)
會(huì)員.png)
12
立即詢價(jià)
您提交后,，專屬客服將第一時(shí)間為您服務(wù)