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人類基因組中大約有20000蛋白質(zhì)編碼基因,，要定位出導(dǎo)致某種疾病的特定基因或途徑,，就好比大海撈針一樣。肝細(xì)胞癌（HCC）的情況也是如此,，研究發(fā)現(xiàn)HCC患者的癌癥基因組中有超過10000個突變,，因此開發(fā)有針對性的治療方法極其困難。日前,，由大阪大學(xué)的Tetsuo Takehara教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組利用一種新技術(shù),，可以找到與肝癌發(fā)展相關(guān)的基因和傳導(dǎo)途徑，使肝癌早診率提高100%,！他們的研究成果發(fā)表在《PNAS》雜志上,。

在西方國家，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是導(dǎo)致肝癌（HCC）發(fā)生率上升快的原因,；然而，引起NAFLD-HCC的分子機(jī)制仍然是個未知數(shù),。為了確定NAFLD-HCC的分子驅(qū)動因素,。

研究人員在肝臟特異性Pten基因敲除小鼠模型(PtenKO)和高脂飲食小鼠模型中進(jìn)行了“睡眠美容”轉(zhuǎn)座子突變篩選。(Pten基因編碼由403個氨基酸組成的蛋白質(zhì),，具有磷酸酯酶的活性,。PTEN蛋白可通過拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展,。)

這項新技術(shù)涉及小型的、可移動的DNA序列“睡美人”轉(zhuǎn)座子,，它們被隨機(jī)地整合到基因組中的兩個不同的小鼠NAFLD模型中,。轉(zhuǎn)座子插入會破壞正常參與腫瘤抑制的基因，或者激活附近的癌基因,，從而使研究人員能夠通過受影響小鼠肝臟腫瘤加速或過度發(fā)育而發(fā)現(xiàn)潛在的HCC致病基因。

研究人員利用兩種NAFLD-HCC小鼠模型的睡眠美容轉(zhuǎn)座子突變,，發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個NAFLD-HCC候選癌基因,，這些癌基因在與NAFLD和HCC相關(guān)的途徑中得到豐富。

“在數(shù)以百計的候選基因中,，我們發(fā)現(xiàn)Hippo路徑中的Sav1基因是這兩種睡美人屏幕中變異頻率高的基因,，”主要作者Takahiro Kodama表示。有趣的是,，Sav1和Hippo通路還參與了器官大小的調(diào)節(jié),。如果這種通路被破壞，肝臟祖細(xì)胞就會不受控地反復(fù)復(fù)制,，從而導(dǎo)致腫瘤的形成,。

為了更全面地描述驅(qū)動NAFLD-HCC的基因和進(jìn)化力量，我們首先在PtenKO小鼠上進(jìn)行了SB誘變篩選,，為了實現(xiàn)全基因組覆蓋,，我們使用兩個高拷貝的SB轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)基因系（T2Onc2;6113和T2Onc2;6070），分別從位于第1和第4染色體上的轉(zhuǎn)座子中動員轉(zhuǎn)座子,，這是一個受遺傳紊亂影響的NAFLD-HCC模型,。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，帶有SB轉(zhuǎn)位的PtenKO小鼠5個月時開始發(fā)生肝臟腫瘤,，所有的雄性和雌性小鼠分別在7個月和8個月齡時發(fā)生腫瘤,，腫瘤數(shù)目和每個動物的大腫瘤體積也隨著時間的推移而增加，在PtenKO/SB小鼠中顯著高于PtenKO小鼠,，這些數(shù)據(jù)清楚地表明,，SB誘變加速了一個受基因突變影響的NAFLD模型的肝臟腫瘤的發(fā)展。

此外,，在目前的研究中,，研究人員發(fā)現(xiàn)在Sav1/Pten雙突變小鼠模型中，新脂肪酸的合成和肝臟脂質(zhì)的積累具有很強(qiáng)的激活作用,，導(dǎo)致了NAFLD的進(jìn)展,。而Sav1基因是Hippo信號通路中常被SB轉(zhuǎn)座子(睡美人)識別的突變基因，它通過抑制Hippo通路的下游效應(yīng)因子Yap,，與PI3K信號協(xié)同防止脂肪性肝炎的進(jìn)展和隨后的HCC的發(fā)展,。

綜上所述,，通過比較兩個NAFLD-HCC小鼠模型中SB誘變所確定的CCGs(篩選基因)列表，我們能夠生成一個無偏頗的CCGs驅(qū)動NAFLD-HCC的目錄,。我們還證實了Sav1在NAFLD-HCC中的抑瘤作用,，并確定了Hippo信號在NASH進(jìn)展和肝癌發(fā)生中的作用。

這項技術(shù)可以通過敲除相關(guān)基因而鑒別出腫瘤分型并進(jìn)一步阻斷癌癥的發(fā)展,。我們知道在幾乎所有疾病中基因突變都有關(guān)鍵性的作用,，因此這項技術(shù)的應(yīng)用前景非常廣泛。隨著科學(xué)家們對導(dǎo)致不同疾病的基因變異的了解日益深入,，基因編輯工程的日益精進(jìn),，目前人類無法治愈的疾病將會得到進(jìn)一步突破，讓我們拭目以待,。

參考文獻(xiàn)：

Takahiro Kodamaa, Jing Yib,，Justin Y. Molecular profiling of nonalcoholic fatty liver diseaseassociated hepatocellular carcinoma using SB transposon mutagenesis

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