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自從研究人員發(fā)現(xiàn)了表觀遺傳和乳腺癌干細(xì)胞的聯(lián)系后,，對(duì)其在癌癥方面的研究便愈來愈熱，進(jìn)展發(fā)面更像脫了韁的野馬,，不斷取得突破,，除了昨日發(fā)表在《Cell》雜志EZH2抑制劑在臨床發(fā)面取得的進(jìn)展，來自圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院的遺傳學(xué)家更是發(fā)現(xiàn)了癌癥耐藥的另一新靶點(diǎn)——mTORC3,，這一發(fā)現(xiàn)為新的藥物療法提供了希望,，有望可以克服這種耐藥性，治療癌癥,。

mTOR——細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑

mTOR是人類蛋白質(zhì)合成的“主要調(diào)控因子”,，它能夠幫助正常細(xì)胞感受營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)與代謝,。在人體內(nèi),，mTOR是一種可幫助細(xì)胞對(duì)有利或不利環(huán)境作出應(yīng)答的分子傳感器。

在一般情況下,，mTOR充當(dāng)?shù)氖钦T導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的基因的主調(diào)控因子,。當(dāng)機(jī)體處于饑餓狀態(tài)時(shí)，mTOR會(huì)關(guān)閉合成蛋白質(zhì)的大部分分子機(jī)器,，以確保生物體能夠保存能量,。在癌癥中，這一精細(xì)平衡被打破,。mTOR蛋白出現(xiàn)異常,，發(fā)送信號(hào)促使腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)、分裂,、轉(zhuǎn)移及侵襲新的健康組織,。

雷帕霉素（rapalogs）的設(shè)計(jì)也是試圖通過阻斷mTOR來阻止腫瘤生長(zhǎng)。然而,，大多數(shù)類似藥物對(duì)癌癥的作用有限,，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞會(huì)逐漸對(duì)這些藥物產(chǎn)生耐藥性，終失去抗癌活性,，這是分子靶向癌癥療法一個(gè)普遍的問題,。

EYV7——新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)

之前已有研究表明mTOR酶通過嵌入兩種蛋白質(zhì)復(fù)合物（稱為mTORC1和mTORC2）而使其控制異常信號(hào)通路的傳導(dǎo),。 然而，Grosveld實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的一次機(jī)會(huì)性試驗(yàn)中,，該研究小組發(fā)現(xiàn)，在急性髓性白血病,，急性淋巴細(xì)胞白血病,，小兒實(shí)體瘤中，ETV7都出現(xiàn)了過度表達(dá),。

也就是說,，EVT7是這些治療這些癌癥的一個(gè)新的靶點(diǎn)。在此之后,，他們進(jìn)行了細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)試,，發(fā)現(xiàn)ETV7過度活躍加速了癌細(xì)胞生長(zhǎng)。事實(shí)上,，之前便有報(bào)道表明ETV7在肝癌的過量代表蛋白中占*％,。

但奇怪的是，ETV7并不是mTORC1或mTORC2的一部分,。ETV7引導(dǎo)的是一個(gè)截然不同的復(fù)合物的組裝——mTORC3,。而mTORC3的*之處在于，它缺乏其他兩個(gè)復(fù)合物所*的成分,。同樣,，研究人員還發(fā)現(xiàn)其他的復(fù)合體缺乏ETV7。重要的是,，研究表明mTORC3顯示出*的雷帕霉素抗性,。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在雷帕霉素耐藥腫瘤細(xì)胞中消除ETV7便會(huì)使它們對(duì)雷帕霉素敏感,。在一項(xiàng)關(guān)于小鼠肌肉腫瘤模型的研究中,，研究人員發(fā)現(xiàn)mTORC3的產(chǎn)生加速了腫瘤的形成，并使腫瘤更具侵襲性,。研究人員稱mTORC3的發(fā)現(xiàn)是mTOR研究中的一個(gè)“范式轉(zhuǎn)變”,，該研究“為抗癌藥物開發(fā)確定了一個(gè)新的靶點(diǎn)”。

格羅斯維爾德表示,，“這個(gè)新的綜合體沒有出現(xiàn)在任何人的雷達(dá)屏幕上,，盡管mTOR復(fù)合體在過去的25年有很多類似的研究，但這個(gè)新的復(fù)合體從未被發(fā)現(xiàn),。我們已經(jīng)為mTORC3的存在制定了可靠的數(shù)據(jù),，現(xiàn)在，我們正在努力分離和識(shí)別這個(gè)復(fù)雜的組成部分,。

”未來的研究還將通過干擾ETV7來尋找專門抑制mTORC3的藥物,。當(dāng)與藥物聯(lián)合使用阻斷mTORC1和mTORC2時(shí),，這種療法可以使廣泛的癌癥對(duì)羅培酮敏感。

參考文獻(xiàn)：

Franklin C. Harwood , Ramon I. Klein Geltink *, ETV7 is an essential component of a rapamycin-insensitive mTOR complex in cancer