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影響T細胞,！Science子刊封面：“小車”CAR的奇妙力量
| 導讀 | CAR-T療法是癌癥免疫療法的明星方案,。如何讓其更安全、適用于更多的癌癥類型,？這是科學家們一直在努力的方向,。近日，科學家們找到了“小車”——CARs（嵌合抗原受體）介導的信號強度會影響T細胞反應,，這一細節(jié)有望為開發(fā)下一代CAR-T提供新的線索,。 |
圖片來源：Science Signaling
作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統(tǒng)藥物有著很大的區(qū)別,。首先,，該療法需要從患者體內(nèi)分離出T細胞，并在體外利用嵌合抗原受體（CAR）進行修飾,，使其能夠特異性識別癌細胞,，后再將改造后的T細胞擴增、回輸至患者體內(nèi)。
雖然CAR-T療法已經(jīng)在血液癌上表現(xiàn)出巨大的潛力,，但是迄今為止,，科學家們依然未能*解析CAR-T細胞對抗癌癥的生物學途徑。他們相信,，弄清楚這些通路對于研發(fā)下一代CAR-T細胞療法很重要,，有望減少副作用、預防復發(fā),，以及應用于實體瘤治療中,。
8月21日，《Science Signaling》期刊發(fā)表了這一篇以“Phosphoproteomic analysis of chimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitative differences that affect cell function”為題的研究,。來自于Fred Hutchinson癌癥研究中心的科學家們設計了兩種不同的CARs,，并比較了它們對T細胞的影響差異。他們發(fā)現(xiàn),，信號強度是決定T細胞命運的關(guān)鍵因素,。
文章作者、免疫療法綜合研究中心主任Stanley Riddell表示：“當我們2014年開始這項研究時,，我們試圖了解CAR-T療法的生物學原理,。”
“小車”
嵌合抗原受體“小車”是一種修飾T細胞的合成受體，位于T細胞表面的部分負責識別癌細胞,，而位于T細胞內(nèi)的部分由不同的部分組成,，其中包括T細胞信號單元——共刺激結(jié)構(gòu)域（a costimulatory domain）。
在新的研究中,，Stanley Riddell帶領(lǐng)團隊比較由兩種常用的共刺激結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的不同CARs——CD28,、4-1BB的區(qū)別。具體而言,，他們分析了這兩種不同“小車”驅(qū)動T細胞,、影響T細胞行為以及對抗人類癌細胞有效性的細節(jié)。
他們發(fā)現(xiàn),，兩種類型的CARs都啟動了相同的信號通路,，但是信號時間、強度各不相同：
1） CD28表現(xiàn)出更快,、更強的信號活動,，而4-1BB則相對更慢、更溫和,。隨后,，研究人員以患有淋巴瘤的小鼠為模型證實，修飾有4-1BB的T細胞在清除癌細胞上效率更高,。
2） T細胞中一種信號蛋白Lck會調(diào)控CD28 CAR-T小標的信號強度,。這意味著,，科學家們可以通過操縱這一蛋白來控制CD28的反應。
3） 4-1BB CAR-T細胞會表達更多與T細胞記憶相關(guān)的基因,。這表明,，4-1BB CAR信號可能有助于延長T細胞壽命并維持其抗癌作用。
與信號強度較低的CAR-T細胞（中間一列）相比,，信號強度較強的CAR-T細胞（右列,，紅色）對小鼠淋巴瘤細胞的作用較弱。（圖片來源：A.I. Salter et al., Science Signaling）
研究意義
文章作者,、醫(yī)學博士Alex Salter表示：“人們對于T細胞靶向癌細胞很感興趣,，但是對于CARs對T細胞的指示卻知之甚少。我們希望弄清楚CARs是如何向T細胞傳遞指令的,。”
“結(jié)果表明,，不同的CAR有不同的用途,。CD28更快,、更強的反應可能對某些癌有力，而反應較慢卻更持久的4-1BB則可能對其他癌癥有效,。” Alex Salter解釋道,。
通過質(zhì)譜分析方法，研究團隊對T細胞信號傳導中所涉及的蛋白質(zhì)進行了全面的分析,。“我們希望借此開發(fā)一套針對T細胞信號傳導中磷酸化蛋白的靶向檢測,，從而推進免疫治療的發(fā)展，為患者開發(fā)出更有效的CAR-T細胞療法,。” Stanley Riddell表示道,。
研究人員強調(diào)，他們的發(fā)現(xiàn)并不意味著某一種CAR相比于其他更好,，但是卻可以解釋為什么一些患者無法受益于對其他患者有效的CAR-T療法,，為什么一些患者會表現(xiàn)出嚴重的副作用，為什么一些患者會在治療之后癌癥復發(fā)……
下一步,，F(xiàn)red Hutch團隊將繼續(xù)探索如何設計下一代“小車”,。
責編：風鈴
參考資料：
First in-depth profile of CAR T-cell signals suggests how to improve immunotherapy