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隨著個性化醫(yī)療和治療時代的到來，伴隨診斷（companion diagnostics,，CDx）日益為人們所關(guān)注,。伴隨診斷是一種體外診斷技術(shù)，能夠提供有關(guān)患者針對特定治療藥物的治療反應(yīng)的信息,，有助于確定能夠從某一治療產(chǎn)品中獲益的患者群體,，從而改善治療預(yù)后并降低保健開支。此外,，伴隨診斷還有助于確定有可能針對治療藥物產(chǎn)生響應(yīng)的患者群體,。

在伴隨診斷之前，臨床治療以傳統(tǒng)治療為主,，醫(yī)生一般根據(jù)患者癥狀,、家族史以及實驗室數(shù)據(jù)，作出診斷并治療疾病,。但傳統(tǒng)治療方案療效不佳,，根據(jù)Frost & Sullivan的數(shù)據(jù),，腫瘤治療有效率僅有25%,，老年癡呆治療有效率僅有30%,，在患者層面體現(xiàn)的是致命疾病生存率低，慢性疾病控制效果不佳,，給社會帶來較大的負(fù)擔(dān),。以乳腺癌為例，導(dǎo)致病因的有P53突變,、BRCA1突變,、Ras突變、Wnt突變,、EGFR突變等,，而臨床上不同基因突變對應(yīng)的用藥存在很大區(qū)別，如果采取傳統(tǒng)不分型的化療療法,，治療有效率將很低,，副作用也很大。

傳統(tǒng)治療方式下的疾病治療有效率

基因組,、蛋白質(zhì)組等技術(shù)和生物信息科學(xué)的快速進(jìn)步為個體化醫(yī)學(xué)發(fā)展創(chuàng)造條件,。個體化醫(yī)學(xué)通過對大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗證與應(yīng)用,，從而找到疾病的根本原因和治療靶點,，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進(jìn)行分類，終實現(xiàn)對于疾病和特定患者進(jìn)行個性化治療的目的,，提高疾病診治與預(yù)防的效益,。從而實現(xiàn)了對傳統(tǒng)療法的超越，而上述個性化治療的基礎(chǔ)是伴隨診斷,。伴隨診斷主要通過檢測人體內(nèi)特異性蛋白或變異基因,，結(jié)合藥物對在人體內(nèi)的代謝特點或作用靶點，幫助醫(yī)生評估某種藥物對患者的功效和安全性,，是個體化醫(yī)療的重要組成部分,。

傳統(tǒng)療法與個性化治療的療效對比

早的伴隨診斷出現(xiàn)在20世紀(jì)80年代，但初藥企對這種將市場嚴(yán)格細(xì)分的診斷心存疑慮,，因為推出伴隨診斷就意味著某種藥品的使用病人將大幅減少,。1998年，伴隨診斷在羅氏公司（Roche）生產(chǎn)的治療乳腺癌的Herceptin®（赫賽?。?(通用名：trastuzumab,，曲妥珠單抗) 和諾華公司（Novartis）生產(chǎn)的治療白血病的Gleevec®（格列衛(wèi)）(通用名：imatinib，伊馬替尼) 兩種藥的商業(yè)成功后,，行業(yè)逐步發(fā)展起來,，隨后帕尼單抗、埃羅替尼、西妥昔單抗等靶向用藥與伴隨診斷作為組合產(chǎn)品陸續(xù)上市,，行業(yè)開始快速成長,。截至2018年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)伴隨診斷試劑41種,。另據(jù)clinicaltrials.gov報道,，目前大約有100種在臨床II，III,，IV期的藥物附有診斷相關(guān)信息,，未來隨著測序技術(shù)的發(fā)展，伴隨診斷產(chǎn)品有望進(jìn)一步豐富,。

伴隨診斷試劑發(fā)展歷史

根據(jù)伴隨診斷的使用目的可將其分為三類：1）敏感試驗是通過對疾病易感基因的檢測明確患者對疾病的易感性,，進(jìn)而推薦使用預(yù)防藥物；2）藥物選擇是根據(jù)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險,，測定患者對特定藥物/劑量的敏感性,；3）治療選擇是使用特定藥物前通過對基因的檢測明確可取得的療效。伴隨診斷的應(yīng)用將是患者,、醫(yī)生,、藥企、診斷企業(yè),、政府等多方共贏的局面,，因此未來會得到進(jìn)一步發(fā)展。

伴隨診斷使用符合各方利益

從技術(shù)角度分析,，伴隨診斷可采用分子診斷,、免疫組學(xué)、核磁共振等技術(shù),，其中分子診斷是伴隨診斷的核心技術(shù),。分子診斷主要分為四項主要技術(shù)，分別是聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）,、原位雜交（FISH）,、基因芯片、基因測序,，其中PCR技術(shù)應(yīng)用成熟,，占據(jù)分子診斷的主要市場，但是其缺點是通量較小,、自動化程度較低,。基因測序,、基因芯片等新技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域逐步拓寬：基因芯片快速方便,，適合即時檢驗,；基因測序技術(shù)通量高、讀長長,、率高,。

腫瘤是目前伴隨診斷應(yīng)用大的領(lǐng)域，腫瘤本身具有異質(zhì)性和進(jìn)化性等特征,，因此同一種藥物對不同患者的療效可能*不同，以靶向藥物為例,，通常其只作用于攜帶特定基因突變的腫瘤細(xì)胞,，而對不攜帶特定基因突變的腫瘤患者，其療效甚至不如化療,。因此需要對患者進(jìn)行分型,，從而制定個性化的治療方案。目前,，主要通過伴隨診斷檢測生物標(biāo)志物實現(xiàn)對患者進(jìn)行分型,。

生物標(biāo)記物（biomarker）是隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展而提出的一類與細(xì)胞生長增殖有關(guān)的標(biāo)志物，可從分子水平探討發(fā)病機制,，而且在準(zhǔn)確,、敏感地評價早期、低水平的損害方面有著*的優(yōu)勢,，可提供早期預(yù)警,，很大程度上為臨床醫(yī)生提供了輔助診斷的依據(jù)。

部分疾病與相關(guān)生物標(biāo)志物的用藥影響

美國伴隨診斷行業(yè)發(fā)展情況

據(jù)調(diào)查,，2010年伴隨診斷市場規(guī)模為13億美元,，預(yù)計在2011年到2021年以20%以上的年復(fù)合增長率（CAGR）增長，伴隨診斷占體外診斷*由2010年的2.9%增長至2021年的14.0%,。美國伴隨診斷市場約占市場的25%-30%,。

伴隨診斷市場發(fā)展預(yù)測

從1998年到2018年的20年時間里，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了41項CDx產(chǎn)品,，幫助68種靶向免疫治療藥物或治療方案找到可以獲益的人群,，并且在法規(guī)中已經(jīng)形成CDx指南規(guī)范體系。從獲批的CDx技術(shù)平臺來看,，共有6種技術(shù)平臺在CDx中使用,，以PCR技術(shù)（15項）和IHC（13項）技術(shù)為主，占到了批準(zhǔn)產(chǎn)品的2/3以上,。

FDA批準(zhǔn)的腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品平臺分布情況

Dako North America和RocheMolecular Systems分別是擁有多IHC產(chǎn)品和PCR產(chǎn)品的兩家公司,，NGS技術(shù)以其高通量的特點在近兩年有非常突出的表現(xiàn)，尤其以FoundationMedicine公司的Foundation One CDx產(chǎn)品為代表,，這是一種技術(shù)突破帶來的全新診斷模式的改變,，具有劃時代的意義,。

美國FDA批準(zhǔn)上市的伴隨診斷試劑公司情況

此前腫瘤藥物治療主要是傳統(tǒng)化藥為主，但其毒副作用大,，殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也會殺傷正常細(xì)胞,。近年來，腫瘤藥物升級為小分子靶向藥物或者單抗靶向藥物,，靶向藥物因其選擇性作用于特定蛋白分子和核酸片段,，治療效果明顯且引起副作用較少，日益受到人們的關(guān)注,。

從市場銷售情況來看,，抗腫瘤靶向藥物誕生了一批重磅產(chǎn)品。2015年抗腫瘤靶向藥物前五位分別為利妥昔單抗,、貝伐單抗,、曲妥珠單抗、伊馬替尼,、狄諾塞麥,，銷售額分別達(dá)70.45、66.84,、65.38,、46.58、27.17億美元,。在*抗腫瘤靶向藥中,，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗,、西妥昔單抗,、帕尼單抗和伊馬替尼等明星產(chǎn)品在內(nèi)的11個的品種有對應(yīng)的伴隨診斷試劑，占*品種數(shù)量的55%,，顯示伴隨診斷試劑在靶向藥物領(lǐng)域滲透程度已經(jīng)較高,。

中國伴隨診斷行業(yè)發(fā)展情況

數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)2010年伴隨診斷市場規(guī)模為0.49億美元,，預(yù)計2010-2021年的復(fù)合年增長率為28.0%,，增速高于水平。國內(nèi)伴隨診斷產(chǎn)品占伴隨診斷產(chǎn)品的*占比將由2010年的3.8%增至2021年的6.5%,。

國內(nèi)伴隨診斷市場發(fā)展預(yù)測

目前中國腫瘤相關(guān)的基因變異檢測使用IVD的注冊審批管理方法,，截止到目前為止國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了138項國產(chǎn)腫瘤基因檢測IVD產(chǎn)品、以及19項進(jìn)口腫瘤基因檢測IVD產(chǎn)品,。其中PCR是主流技術(shù)平臺,。

國內(nèi)伴隨診斷技術(shù)平臺情況

從當(dāng)前看，二代測序技術(shù)的出現(xiàn)為腫瘤的易感基因檢測,、伴隨診斷,、個性化用藥等提供了更佳的技術(shù)支撐和選擇,，尤其是基于NGS的癌癥panel檢測使得該領(lǐng)域檢測可以更加快速和低廉，達(dá)到了同時檢測若干個基因和突變位點的目的,。未來隨著基因測序成本的進(jìn)一步下降,，一次性檢測大量基因的費用將遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于多次檢測少數(shù)基因費用的總和。目前Illumina和Life Tech兩大*均已經(jīng)利用自身的NGS平臺推出了癌癥panel檢測,，其中Illumina的TruSeqAmplicon Cancer Panel可以檢測48個基因,、Life Tech的Ion AmpliSeqPanels可以檢測50個基因，國內(nèi)的華大基因也推出了基于NGS的TumorCare Cancer Panel,，該檢測基于NimbleGen探針雜交捕獲測序技術(shù),，包含1053個腫瘤相關(guān)基因，其中176個基因是有明確用藥解讀的基因,，255個基因是在COSMIC數(shù)據(jù)庫中反復(fù)出現(xiàn)的基因，622個基因是在癌癥重要通路中出現(xiàn)的基因,。

總結(jié)

整體看,，未來隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，我們對腫瘤機制及生物標(biāo)志物的理解會更加深入,，腫瘤分型將更加細(xì)化,，因此伴隨診斷行業(yè)會有較好的機遇。而NGS測序技術(shù)會進(jìn)一步推動伴隨診斷行業(yè)的發(fā)展,。國內(nèi)伴隨診斷行業(yè)前景更加樂觀,，因為從用藥結(jié)構(gòu)看，國內(nèi)靶向類藥物尚未大規(guī)模普及,，近期不少靶向藥物納入了國家醫(yī)保談判目錄,，靶向藥物價格下降且納入醫(yī)保后，預(yù)計會有明顯的放量過程,，會帶來伴隨診斷試劑產(chǎn)品使用量的明顯提升,。在新技術(shù)應(yīng)用方面，國內(nèi)NGS試劑也開始獲批,，正在快速追趕公司,。

來源：國金投行（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)）