2型糖尿?。═2D）是人類非常常見的疾病,。研究人員對全基因組關聯(lián)研究（GWAS）進行了Meta-分析,，在62,892例T2D病例和596,424例歐洲對照中存在約1600萬個遺傳變異。他們明確了與T2D相關的139種常見和4種罕見變體,，其中42種（39種常見變異體和3種罕見變體）在先前的研究中并未發(fā)現(xiàn),。來自血液的基因表達數(shù)據(jù)與GWAS的結(jié)果整合明確了T2D的33個功能基因，其中3個可被批準的藥物靶向,。該研究的新成果發(fā)表于7月27日的《Nature Communications》,。
2型糖尿病目前流行病及基因組研究現(xiàn)狀
2型糖尿病（T2D）是一種常見疾病,，其患病率從1980年的4.7％迅速增加到2014年的8.5％,。它主要由胰島素抵抗和或胰島素分泌不足引起 。 使用連鎖分析和候選基因方法的遺傳研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一組初始的T2D相關基因座,。
在過去十年中,，隨著樣本量的增加，全基因組關聯(lián)研究（GWAS）在與T2D5,6相關的129個基因座中鑒定出144種遺傳變異（不*獨立）,。
盡管GWAS明確了大量T2D相關性基因變異,，但相關的變異總體上只解釋了T2D遺傳性的一小部分（大約僅占10％）。這個*的“缺失遺傳性”問題可能是存在常見變異的原因,，這些變異具有較小的遺傳效應但并未被檢測出,。
罕見變異對常見疾病發(fā)生中遺傳變異的遺傳效應大小目前處于爭論階段，近的一項研究表明罕見變異對T2D遺傳性的貢獻有限,。此外,，在理解GWAS確定的遺傳基因座的調(diào)控機制方面取得了有限的進展。因此,，這種疾病發(fā)展病因和遺傳基礎在很大程度上仍然有待挖掘,。
全基因組分析結(jié)果——T2D研究新紀元
研究者在該Meta-分析中明確了139個常見變異和4個罕見T2D相關性變異。在139個常見基因座中包括了39個先前從未發(fā)現(xiàn)的T2D相關性變異,。遺憾的是,，研究者并沒有在UKB發(fā)現(xiàn)性別及年齡差異性。
通過整合組學數(shù)據(jù),，研究者推斷出了3種基因（CAMK1D,，TP53INP1和ATP5G1）的遺傳機制，該機制表明增強子 - 啟動子與DNA甲基化的相互作用在介導遺傳變異對T2D的影響中起重要作用,。
這些發(fā)現(xiàn)為T2D的病因?qū)W提供了更深入的見解,，并提出了未來功能研究的候選基因。此外,，研究者表明T2D是一種多基因性狀疾病,，稀有和常見變異都有助于遺傳變異，值得注意的是,，稀有變異對T2D產(chǎn)生較大影響,。
然而這項研究也存在許多局限性,。首先，通過Meta-分析確定的SNP-T2D關聯(lián)可能因成人的T1D（1型糖尿?。┖蜐摲宰陨砻庖咝蕴悄虿〉恼`診而存在偏倚,。其次，一些與T2D相關的SNP可能通過肥胖或血脂異常等介質(zhì)賦予T2D風險,。
此外,，胰島僅構成整個胰腺體積的1-2％，之前的研究揭示了T2D的胰島特異性基因活性,。因此,，在使用GTExpancreas數(shù)據(jù)的SMR分析中，可能遺漏具有胰島特異性轉(zhuǎn)錄或eQTL效應的基因,。
盡管存在這些局限性,，該研究強調(diào)了整合多個組學數(shù)據(jù)以識別功能基因和由局部遺傳變異驅(qū)動的推定調(diào)控機制的益處。綜合組學數(shù)據(jù)分析的未來應用有望提高醫(yī)學界對T2D及其他常見疾病的理解,。
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