| 導(dǎo)讀 | 基因測序技術(shù)是臨床分子診斷中的重要手段,，其起源早于PCR技術(shù),。1968年華裔科學(xué)家吳瑞（Ray Wu）博士地提出了引物延伸的測序策略，在這一策略基礎(chǔ)上基因測序方法得到發(fā)展,，Sanger和Gilbert因開發(fā)不同的測序方法于1980年獲得諾貝爾獎(jiǎng),。目前的基因測序技術(shù)可以分為三類：毛細(xì)管電泳測序，大規(guī)模平行測序（通常稱為高通量測序）,，單分子測序,。 |
基因測序和醫(yī)療是近年來討論很熱的兩個(gè)概念。這兩個(gè)詞之所以能到一起,，主要還是因?yàn)樵絹碓蕉嗯c疾病有關(guān)的基因得到確認(rèn),，而更加個(gè)性化診療的需求，正在對傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)模式提出挑戰(zhàn),，同時(shí)技術(shù)進(jìn)步導(dǎo)致基因測序成本大幅降低,，使得人們看到了它應(yīng)用于臨床診療的前景。在美國NIH （國家衛(wèi)生研究院）2015年頒布的醫(yī)療白pi書中,，將醫(yī)療定義為“是一種新興的綜合考慮到居民基因,，環(huán)境，生活方式等變量的疾病預(yù)防和治療手段”,。關(guān)鍵詞為基因測序,、腫瘤、個(gè)性化,。國內(nèi)的醫(yī)療盡管被列進(jìn)了十三五規(guī)劃,，但一直沒有一個(gè)*的解釋，不過看起來也可以參考美國NIH的定義,。
當(dāng)代醫(yī)學(xué)的診斷治療主要以西醫(yī)的解剖學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)展而來,，而基因似乎可以超越解剖形態(tài)學(xué)的框架，在另一個(gè)維度上來解釋和揭示疾病發(fā)生發(fā)展的變化,。但是，由于基因測序相關(guān)其他技術(shù)還不夠成熟和豐富,，基因異常與疾病發(fā)生也不*是一一對應(yīng)的關(guān)系,，因此目前更多還是作為傳統(tǒng)診斷的補(bǔ)充和優(yōu)化。人類基因組的奧秘尚未*揭開,，基因測序的結(jié)果常常將明確和不明確的基因信息混合,，如何在診療過程中根據(jù)人文、倫理,、政策,、經(jīng)濟(jì)等因素,，平衡有用信息和無用信息的邊界，并確保這些信息的準(zhǔn)確可靠,，是目前基因測序在推動醫(yī)學(xué)發(fā)展時(shí)需要解決的自身問題,。
國內(nèi)基因測序市場的現(xiàn)狀
從基因測序上游儀器廠商的銷售用戶情況來看，公司采購的增長遠(yuǎn)高于醫(yī)院采購的增長,，側(cè)面反映出產(chǎn)業(yè)界對于基因測序市場的推進(jìn)發(fā)揮了很大作用,。國內(nèi)的基因測序公司大部分以中下游應(yīng)用開發(fā)為主，以臨床方向居多,，如腫瘤,、孕前篩查、產(chǎn)前篩查,、PGD/PGS（胚胎移植前診斷/篩查）,、新生兒遺傳病、血液病等,。其他的臨床領(lǐng)域,，還有待推動和基因測序結(jié)合。
近年來國家注重科技創(chuàng)新,，大量資金進(jìn)入一級市場尋找標(biāo)的,，客觀上也為基因測序產(chǎn)業(yè)注入了充足的血液。國內(nèi)的基因測序公司,，正可謂群雄并起,、天下逐鹿的時(shí)代。無創(chuàng)產(chǎn)篩目前已經(jīng)由幾家拿到CFDA注冊證的公司形成較為清晰的市場格局,，接下來打破這一市場格局的機(jī)會可能在于更換平臺和增加檢測內(nèi)容,。目前很多公司集中在腫瘤領(lǐng)域，遠(yuǎn)較當(dāng)年做無創(chuàng)產(chǎn)篩的公司為多,，市場熱度很高,。腫瘤市場有很大的想象空間，然而市場是否能持續(xù)增長還受限于上市藥物,。這一市場的患者與其他患者不同,，因此政策對市場的制約力也較弱。例如高通量測序曾實(shí)行試點(diǎn)單位的限制,，在無創(chuàng)產(chǎn)篩領(lǐng)域比較有效,，但對腫瘤領(lǐng)域則收效不明顯。
產(chǎn)業(yè)界推動了基因測序市場,，但單靠產(chǎn)業(yè)界推動的話是存在問題的,。中國臨床醫(yī)生的科研壓力在特殊國情下是一個(gè)強(qiáng)需求，因此,，當(dāng)基因測序公司以科研角度切入醫(yī)院合作的時(shí)候,，醫(yī)院普遍比較歡迎,。但是當(dāng)這些公司想將業(yè)務(wù)拓展至常規(guī)臨床診斷時(shí)，面對原客戶的定位轉(zhuǎn)變,、復(fù)雜的醫(yī)院環(huán)節(jié),、臨床流程的多樣性、商業(yè)代理的關(guān)系處理等等,，往往不如傳統(tǒng)的醫(yī)療行業(yè)公司那么得心應(yīng)手,，對業(yè)績的增長缺少可持續(xù)的有效策略?；蛐袠I(yè)公司的一級市場估值普遍比較高,，這兩年來有不少公司融資已過B輪，需要有較為清晰的商業(yè)模式和實(shí)際銷售額,，在投資人壓力之下,，公司不得不想盡一切辦法沖銷量，即便沒有利潤也得做下去,，造成沒有余力或是忽視了協(xié)助臨床客戶成長這一核心目標(biāo),，甚至依賴科研業(yè)務(wù)維持現(xiàn)金流。目前已經(jīng)出現(xiàn)了一些基因行業(yè)公司倒閉,、轉(zhuǎn)讓,、并購的情況。市場不能擴(kuò)大的話,，可能會導(dǎo)致這個(gè)行業(yè)很多公司出現(xiàn)B輪死,、C輪死的現(xiàn)象，對國內(nèi)醫(yī)療的發(fā)展會帶來短期的陣痛,。
如果對醫(yī)生做一個(gè)調(diào)查會發(fā)現(xiàn),，很多醫(yī)生聽說過基因測序，但是對技術(shù)原理并不了解,，不明白各家測序公司的測序數(shù)據(jù)質(zhì)量為何會有差異,。大部分醫(yī)生對市場上各家基因測序公司的臨床檢測產(chǎn)品，其實(shí)很難有辨別力,。這里面反映出的事實(shí)是：1.行業(yè)缺少能區(qū)分產(chǎn)品好壞的*標(biāo)準(zhǔn),，醫(yī)生只能依靠自己使用下來的直觀感受如陽性率等，或是對公司的好惡程度來選擇,；2. 樣本外送檢測的模式并不利于對醫(yī)生的學(xué)術(shù)教育,。第三方臨檢中心的公司出于成本考慮，一般不會專門建立專業(yè)隊(duì)伍對臨床處方醫(yī)生進(jìn)行專業(yè)推廣,，有些委托第三方如傳統(tǒng)醫(yī)藥代表來做這方面的工作，但這類非自建的團(tuán)隊(duì)在基因這個(gè)領(lǐng)域的專業(yè)度明顯不足,。醫(yī)生一旦碰到檢測結(jié)果有疑問時(shí),，缺乏及時(shí)和合適的技術(shù)服務(wù)支持,。3.目前的高通量測序儀并非一體化儀器，從樣本到終報(bào)告結(jié)果涉及到建庫,、優(yōu)化,、上機(jī)、生信分析,、數(shù)據(jù)判別等,，步驟環(huán)節(jié)過多導(dǎo)致流程質(zhì)控難以標(biāo)準(zhǔn)化，因此不同檢測機(jī)構(gòu)所做出的檢測結(jié)果有可能不*一致,，碰到這種問題時(shí),，醫(yī)生很難去分析各環(huán)節(jié)對終檢測結(jié)果的影響程度。
在一個(gè)真正的醫(yī)療市場中,，臨床醫(yī)生必須是將基因測序應(yīng)用于臨床的主體,。只有臨床醫(yī)生才能先意識到技術(shù)與臨床之間存在著的缺口，前提是他們必須對基因測序的技術(shù)認(rèn)識在不斷提高,。令人樂觀的是,，圍繞著基因測序在臨床中應(yīng)用一直有很多討論。早期多數(shù)是討論基因檢測的結(jié)果對診斷和治療有何意義,，近年來討論的則主要圍繞著標(biāo)準(zhǔn)如何建立和統(tǒng)一,，待這一問題解決之后，下一步討論的內(nèi)容則可能是如何強(qiáng)化服務(wù)體系如患者的咨詢,、費(fèi)用的支付,、流程的縮短、基因信息的更新等等,。這些都越來越需要大量臨床醫(yī)生的參與,。
可以看到，若要使基因測序能進(jìn)一步推動我國的醫(yī)療市場,，應(yīng)用主體需要落實(shí)在醫(yī)院,。產(chǎn)業(yè)界需要轉(zhuǎn)換為輔助推動角色，從前期的技術(shù)教育臨床轉(zhuǎn)為后期的臨床引導(dǎo)研發(fā),，基因測序需要從神秘變得簡單,。在這個(gè)方面的推動，需要有政策對技術(shù)的應(yīng)用與發(fā)展趨勢做適當(dāng)?shù)囊龑?dǎo),。
技術(shù)的發(fā)展和政策的變化
技術(shù)革新的目標(biāo)是為了降低現(xiàn)有成本,。基因測序這些年能夠發(fā)展,，主要得益于成本的下降,。從技術(shù)的推進(jìn)來說，基因測序這一技術(shù)的主要推動者仍是Illumina公司，另一家Thermo Fisher（賽默飛世爾）公司則在具體應(yīng)用落地方面更加有經(jīng)驗(yàn),。Pac Bio,、Nanopore等公司推出的單分子測序技術(shù)目前還難以運(yùn)用到臨床。
目前高通量測序儀的試劑都不通用,，因此儀器廠家可以通過調(diào)整試劑價(jià)格來影響中下游,。未來十年中美間的貿(mào)易長期存在不確定性，對于醫(yī)療這個(gè)需要高度穩(wěn)定的市場的定價(jià)體系也會帶來影響,。若要我國患者真正受益于成本的下降,，產(chǎn)業(yè)界對上游儀器的開發(fā)*。Illumina公司推出的大通量測序平臺如X10,、Novaseq系列,，雖然能夠降低單個(gè)樣本的測序成本，但這一成本下降卻是以必須同時(shí)運(yùn)行更多樣本為理想前提的,，這一點(diǎn)其實(shí)并不符合以醫(yī)院為主體開展基因測序診斷時(shí)的需求,。大部分醫(yī)院需要的是通量靈活可控、操作步驟較少,、運(yùn)行時(shí)間較短,、報(bào)告簡單明了的診斷設(shè)備，才能提高整個(gè)診療流程的效率,，這一點(diǎn)還有待于更多來自上游方面的研發(fā),。國內(nèi)近年來研發(fā)上游儀器平臺的創(chuàng)業(yè)公司明顯增多，且華大基因,、瀚?；颉⑷A因康等公司也已推出了自己的原創(chuàng)高通量測序儀,，雖然還面臨技術(shù)細(xì)節(jié)改進(jìn)和商業(yè)經(jīng)營能力的壓力,，但對于改善未來整個(gè)國內(nèi)的基因產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)境是一個(gè)正面的促進(jìn)。
造機(jī)器殊為不易,。高通量測序的過程,，涉及到將目標(biāo)基因組打斷、DNA分子與固相結(jié)合,、獨(dú)立循環(huán)擴(kuò)增,、信號檢測、成像拍照等諸多環(huán)節(jié),，有很多技術(shù)難點(diǎn),。比如說，測序讀長跟聚合酶的活性保持時(shí)間很有關(guān),，但擁有制造高質(zhì)量酶的先進(jìn)技術(shù)的的公司并不多,。測序前的PCR擴(kuò)增會引入堿基錯(cuò)誤并隨循環(huán)數(shù)而累積,，但流程難以去除或更改。信號采集的速度會影響整體測序的實(shí)驗(yàn)時(shí)間,，如何提高采集速度和優(yōu)化圖像文件也需要非生物行業(yè)的基礎(chǔ),。技術(shù)上的難度，多學(xué)科人才的缺乏,，導(dǎo)致上游儀器開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高，投入大,，周期長,，令風(fēng)險(xiǎn)資本常望而生畏。如果政策上有調(diào)整,，無疑是產(chǎn)業(yè)的強(qiáng)心針,。
目前，高通量測序儀還屬于CFDA三類醫(yī)療器械的范圍,。三類醫(yī)療器械一般是“植入人體;用于支持,、維持生命;對人體具有潛在，對其安全性,、有效性必須嚴(yán)格控制的醫(yī)療器械”,，高通量測序儀是否一定符合這一點(diǎn)，頗值得商榷,。CFDA已將一代Sanger測序儀其劃為二類,，美國FDA將高通量測序儀也作為二類管理。如果能夠?qū)⑽覈灾餮邪l(fā)的高通量測序儀改為二類,，減少臨床評價(jià)負(fù)擔(dān),，相關(guān)試劑盒繼續(xù)按三類執(zhí)行，有助于國內(nèi)的儀器研發(fā)企業(yè)減輕前期壓力,，激勵(lì)更多的儀器創(chuàng)新,。
政策的明確有助于整體市場的擴(kuò)大。2014年CFDA批準(zhǔn)了幾家高通量測序的無創(chuàng)產(chǎn)篩試劑盒后,，像華大基因,、貝瑞和康等廠家的銷售增長都超過了100%。但之后CFDA再未批準(zhǔn)過任何試劑盒上市,。究其原因,，還是因?yàn)楦咄繙y序這一技術(shù)與現(xiàn)行法規(guī)能適合的產(chǎn)品特征存在不相容之處。比如說,，有些遺傳性的疾病基因明確,，但難以確定熱點(diǎn)突變，需要進(jìn)行全外顯子測序或是更為經(jīng)濟(jì)有效的醫(yī)學(xué)全外顯子測序,，在注冊報(bào)證時(shí)找不到合適的法規(guī),。生物信息分析軟件更新,，或變異判定所使用的參考數(shù)據(jù)庫本身在更新，按照現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品是否就要重新報(bào)證,，大家心里也沒底,。
一個(gè)進(jìn)展是，國內(nèi)近期或許會有若干腫瘤應(yīng)用的基因測序試劑盒得到批準(zhǔn),。這一類申報(bào)的試劑盒均為基因數(shù)量較少的檢測面板（panel）,，因?yàn)樽砸笏幮W(xué)證據(jù)，而對應(yīng)的藥物種類并不多,。但是需要看到,，對癌癥治療的革新還是要通過多基因的大panel來進(jìn)行，因此即便小panel被批準(zhǔn),，也不可能禁止多基因的大panel存在,。這樣的話，企業(yè)為注冊小panel付出的大量成本可能得不到足夠的回報(bào),。因此,，政策選某一類細(xì)分的適用患者人群，對小panel有一個(gè)明確的范圍保護(hù),。
美國FDA雖然批準(zhǔn)了Foundation Medicine和MSK（凱特琳•斯隆紀(jì)念醫(yī)院）的腫瘤多基因檢測,，但仍然限制在廠家自己的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，本質(zhì)上還是一種LDT（Lab Development Test）,，并非可以供各家使用的試劑盒,。國內(nèi)目前沒有這種方式，但不排除CFDA以FDA作為借鑒,。然而即便有這種情況獲批,，在國內(nèi)的商業(yè)環(huán)境下，對廠家的業(yè)務(wù)恐難以帶來很大提升,。
對于政策來說,，很多細(xì)節(jié)的處理也會影響監(jiān)管效果。比如說細(xì)胞游離DNA（Cell free DNA,，cfDNA）是目前的熱點(diǎn)之一,，其樣本的處理重點(diǎn)并不是如何高質(zhì)量地提取cfDNA，而是如何保證cfDNA不會被基因組DNA所污染,，如何以可靠的方式保證運(yùn)輸過程中血液樣本的新鮮,，在對第三方臨檢中心的監(jiān)管方面實(shí)際上是存在困難的。又比如,，Q30通常用于測序數(shù)據(jù)的質(zhì)控,，但不適用于DNA甲基化。DNA甲基化測序過程中亞硫酸氫鹽的處理,，常使得DNA的堿基復(fù)雜度下降,、DNA序列受損以及生成了尿嘧啶等,，文庫制備困難，不同測序平臺上Q30的表現(xiàn)并不一致,，測序和分析質(zhì)量以終獲得的樣本中CpG百分比含量為評判標(biāo)準(zhǔn)更合適,。
基因測序是朝陽行業(yè)，遠(yuǎn)未結(jié)束,。未來的發(fā)展情況,，一種可能是伴隨計(jì)算機(jī)技術(shù)性能的革新性躍進(jìn)，生物信息學(xué)迅速簡單化,，使得這一技術(shù)去中心化,，成為每個(gè)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室的桌面儀器。另一種可能是物流平臺和云計(jì)算,，使得技術(shù)流程被分解，前期環(huán)節(jié)在醫(yī)院完成,，后期環(huán)節(jié)更加大規(guī)模中心化,。這兩種情況都會使得醫(yī)生更加容易操作和使用基因測序，成為常用工具,。相信監(jiān)管政策也必然隨之更加進(jìn)步和靈活,，促進(jìn)醫(yī)療的到來。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)）
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